Trombofília sú stavy so zvýšenou zrážanlivosťou krvi, predisponujúce k trombóze. Môžu byť dediční a nadobudnutí. Teraz sú rozpoznané častejšie ako predtým.
Leidenova mutácia a mutácia protrombínového génu
Aktivovaný proteín C ničí faktory Va a VIIIa a tým sa podieľa na udržiavaní rovnováhy medzi koagulačnými a antikoagulačnými systémami. Bodová mutácia proteínu faktora V (Leidenova mutácia) spôsobuje rezistenciu faktora V na aktivovaný proteín C. U homozygótov Leidenovej mutácie sa riziko trombózy zvýši o 50-100-násobok a v heterozygotoch o 3-7-násobok. Leidenova mutácia je bežnejšia u jedincov európskeho (najmä škandinávskeho) pôvodu. Mutácia protrombínového génu G20210A je tiež dedená autozomálne dominantne a spôsobuje zvýšenie hladiny protrombínu v krvi. Táto mutácia je častejšia u bielych a zvyšuje riziko venóznej trombózy o 2,8-násobok.
Koľko týchto mutácií zvyšuje riziko opakovanej venóznej trombózy a arteriálnej trombózy, nie je jasné. Ukázalo sa, že Leidenova mutácia a mutácia protrombínového génu zvyšujú riziko arteriálnej trombózy u mladých pacientov s inými rizikovými faktormi, najmä fajčením. Okrem toho tieto mutácie zvyšujú riziko venóznej trombózy počas tehotenstva a počas užívania perorálnych kontraceptív.
Leidenova mutácia môže byť detegovaná rezistenciou na plazmu voči aktivovanému proteínu C, ako aj metódami genodiagnostiky pomocou PCR.
Mutácia génu protrombínu je určená metódami génovej diagnostiky.
Neexistujú žiadne spoľahlivé údaje o liečbe pacientov s týmito mutáciami. Akútna trombóza sa lieči rovnakým spôsobom ako obvykle. Hlavnými problémami sú trvanie antikoagulačnej liečby. Tu, ako vždy, je potrebné zvážiť riziko a možný prínos dlhodobého užívania antikoagulancií. Pri asymptomatických mutáciách by sa mala profylaxia vykonávať v situáciách so zvýšeným rizikom trombózy.
Nedostatok prírodných antikoagulancií - proteín C, proteín S a antitrombín III
Nedostatok ktoréhokoľvek z týchto faktorov je spojený so zvýšeným rizikom venóznej trombózy. Všetky tieto stavy sú dedičné autozomálne dominantné, možno ich pozorovať v rôznych stupňoch výrazného poklesu ich hladiny alebo aktivity.
Proteín S je kofaktorom proteínu C pri inaktivácii koagulačných faktorov Va a VIIIa. V plazme sa čiastočne viaže na proteín viažuci C4b (proteín akútnej fázy). Hladiny proteínu C a S sú redukované pomocou DIC, zápalu, akútnej trombózy a ochorenia pečene. Okrem toho ich hladina môže klesnúť počas tehotenstva a perorálnych kontraceptív. Warfarín inhibuje syntézu proteínov C a S, takže nie je možné určiť ich hladinu u pacientov užívajúcich warfarín. Podávanie warfarínu bez priamych antikoagulancií niekedy spôsobuje nekrózu warfarínu na koži, najmä v miestach, kde sa ukladá tuk. Nekróza warfarínu je založená na rýchlejšej deplécii proteínu C v porovnaní s faktormi zrážanlivosti Liečba pozostáva z vysadenia heparínu, predpísania vitamínu K a transfúzie čerstvej zmrazenej plazmy na zvýšenie hladiny proteínu C, ako aj zavedenia priamych antikoagulancií.
Antitrombín III sa syntetizuje v pečeni, ako aj v endotelových bunkách; inaktivuje trombín, faktory Xa a IXa. Homozygoti pre nedostatok antitrombínu III sú veľmi zriedkavé, nie sú životaschopné. Hladina antitrombínu III klesá s DIC, sepsou, ochorením pečene, nefrotickým syndrómom, perorálnymi kontraceptívami počas tehotenstva. Pretože heparín účinkuje prostredníctvom antitrombínu III, ak je tento deficientný, je možná rezistencia na heparín; v reakcii na podávanie heparínu sa však APTT nepredĺži. Vyrábajú sa koncentráty antitrombínu III, ktoré sa môžu použiť na dočasné odstránenie jeho deficitu.
homocysteinemia
Homocysteinémia je rizikovým faktorom venóznej a arteriálnej trombózy. Dedičná homocysteinémia môže byť založená na poruchách cystationínsyntetázy alebo metyléntetrahydrofolátreduktázy. Získaná homocysteinémia sa vyvíja s nedostatkom vitamínu B12, B6 a kyseliny listovej pri fajčení, s renálnou a hepatálnou insuficienciou. Kyselina listová v dávke 0,5-5 mg / deň vo vnútri zvyčajne umožňuje znížiť hladinu homocysteínu v krvi, ale neovplyvňuje riziko trombózy.
Heparínová trombocytopénia
Heparínová trombocytopénia je nebezpečná, ale často nediagnostikovaná komplikácia liečby heparínom. Je založený na tvorbe protilátok (zvyčajne IgG) na komplexe heparínu s faktorom krvných doštičiek 4.
Faktor trombocytov 4 je cytokín, ktorý sa nachádza v alfa granulách krvných doštičiek. Protilátky vytvorené počas heparínovej trombocytopénie podporujú trombózu aktiváciou krvných doštičiek a endotelových buniek, ako aj tvorbou trombínu, čo vedie k trombóze mikrovaskulatúry a veľkých ciev. Keď sa heparín prvýkrát podáva injekciou, trombocytopénia sa zvyčajne vyvíja 5. až 14. deň (deň, kedy sa podávanie heparínu začína).
Heparínová trombocytopénia sa diagnostikuje znížením počtu krvných doštičiek o 50% po začatí liečby heparínom alebo znížením ich počtu o 30% v kombinácii s novou trombózou počas liečby heparínom. Nová trombóza počas liečby heparínom už sama o sebe pravdepodobne indikuje heparínovú trombocytopéniu, ale tento príznak nie je patognomonický.
Heparínová trombocytopénia sa vyvíja u 3-5% pacientov, ktorí dostávajú nefrakcionovaný heparín. Nízkomolekulárny heparín ho spôsobuje oveľa menej často. Po prerušení liečby heparínom, ak nie sú predpísané iné antikoagulanciá, u 36–50% pacientov sa vyvinie trombóza (zvyčajne v priebehu prvého mesiaca). Ak máte podozrenie na heparínovú trombocytopéniu, heparín by nemal vstúpiť do krvi pacienta, najmä nepoužívajte heparínom potiahnuté katétre a ponechajte heparín v katétri, aby sa zachovala jeho priechodnosť. Heparínová tromboiopénia môže byť izolovaná alebo môže byť sprevádzaná venóznou a arteriálnou trombózou, vrátane mŕtvice, periférnej arteriálnej trombózy a infarktu myokardu. Medzi ďalšie prejavy heparínovej trombocytopénie patrí hypotenzia spôsobená trombózou nadobličiek a infarktom nadobličiek, nekrózou kože v miestach vpichu injekcie a venóznou gangrenou končatín. V diagnostike sa používa vzorka s agregáciou krvných doštičiek pôsobením heparínu, reakcia uvoľňovania serotonínu a imunitný test na protilátky proti komplexu heparínu s faktorom krvných doštičiek 4. Reakcia uvoľňovania serotonínu má najvyššiu citlivosť a špecificitu.
Liečba spočíva v zrušení heparínu a pri absencii kontraindikácií aj pri menovaní iných antikoagulancií. Najprv sa používajú priame inhibítory trombínu, lepirudín alebo argatroban. Lepirudín účinkuje dlhšie a pečeňou sa vylučuje obličkami a argatrobanom. Cieľová hodnota APTT na liečbu lepirudínom je 45 - 60 s, argatroban - 42 - 84 s. Neexistujú žiadne antidotá pre tento alebo iný prostriedok. Transfúzia hmoty krvných doštičiek môže situáciu zhoršiť. Keď počet krvných doštičiek presiahne 100 000 μl-1, warfarín sa môže podávať v nízkych dávkach. Včasné podávanie veľkých dávok warfarínu môže viesť k vlhkej gangréne končatín. Trvanie antikoagulačnej liečby závisí od umiestnenia a ďalších charakteristík trombózy. Aké by malo byť trvanie antikoagulačnej liečby v neprítomnosti trombózy, nie je však jasné, vzhľadom na to, že riziko trombózy je najväčšie počas prvého mesiaca, liečba by sa nemala vykonávať menej ako toto obdobie. Argatroban spôsobuje falošné zvýšenie MHO, takže ak MHO neprekročí 4, nemali by ste argatroban zrušiť. Po zrušení argatrobanu by sa mal MHO niekoľko hodín znovu kontrolovať, aby sa zabezpečilo, že je v rozsahu 2 až 3.
Antifosfolipidový syndróm
Antifosfolipidový syndróm je charakterizovaný výskytom antifosfolipidových protilátok v krvi. Protilátky proti kardiolipínu a lupus antikoagulant majú klinický význam. Tento syndróm môže byť primárny, ale pohár sa nachádza pri iných autoimunitných ochoreniach. Môže spôsobiť obvyklý potrat, venóznu a arteriálnu trombózu. Niekedy pri antifosfolipidovom syndróme je označená trombocytopénia. Protilátky proti kardiolipínu môžu byť triedy IgG, IgM a IgA, sú kvantitatívne stanovené pomocou ELISA. Titer protilátok IgG koreluje s rizikom trombózy. Lupus antikoagulant zvyšuje čas zrážania v reakciách s tromboplastínom. Riziko trombózy sa súčasne zvyšuje asi 5-krát. V prípadoch trombózy na pozadí lupusového antikoagulancia je indikovaná predĺžená sekundárna profylaxia warfarínom. MHO by mal byť zároveň vysoký (približne 3), pretože riziko rekurentnej trombózy je nižšie ako pri obvyklej terapeutickej úrovni MHO od 2 do 3. Ďalším spôsobom kontroly antikoagulačnej liečby je udržanie MHO tak, aby faktory II a X boli 20-30. % zdroja. Pri zvyčajných interupciách predpisujte aspirín a heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou počas tehotenstva.
Zhubné nádory
Malígne neoplazmy sú často sprevádzané zvýšením zrážanlivosti krvi. Pri idiopatickej hlbokej žilovej trombóze sa majú vylúčiť malígne neoplazmy, s najväčšou pravdepodobnosťou pre daný vek a pohlavie.
Iné dôvody
V súčasnosti sa skúma také príčiny zvýšenej zrážanlivosti krvi ako zvýšenie hladiny faktora VIII, porušenie systému fibrinolýzy (deficiencia plazminogénu a aktivátor tkanivového plazminogénu), dysfibrinogenéza a polymorfizmus faktora XIII. Naše chápanie trombofílie sa rozširuje. Detekcia trombofilie v niektorých situáciách ovplyvňuje taktiku liečby (napríklad v prípadoch heparínovej trombocytopénie a antifosfolipidového syndrómu). Tieto stavy by sa mali brať do úvahy pri idiopatickej hlbokej žilovej trombóze, trombóze v mladom veku, neobvyklej lokalizácii trombózy, rekurentnej trombóze a tiež v rodinnej anamnéze trombózy.
B.Griffin, E.Topol "Kardiológia" Moskva, 2008
Hematogénna trombofilia: pôrodnícke a gynekologické aspekty
Trombofília má tendenciu vyvíjať krvné zrazeniny. Existujú hematogénne (zmeny v koagulácii, antikoagulačné a fibrinolytické systémy), vaskulárne (ateroskleróza, vaskulitída atď.) A hemodynamická trombofília (rôzne poruchy obehového systému). Hematogénna trombofília (HT) je široko rozšírená v klinickej praxi, komplikuje priebeh mnohých ochorení a môže viesť k skorej invalidite a dokonca k smrti pacientov. Hlavnými klinickými prejavmi HT sú rekurentná trombóza žíl a / alebo artérií, tromboembolizmus, ischémia a infarkt orgánov, poruchy cirkulácie mozgu, ako aj ďalšie poruchy veľkých ciev a mikrocirkulačných zón.
Nedávne štúdie ukázali, že prítomnosť trombofílie je spojená so zvýšeným rizikom komplikácií gravidity (obvyklý potrat, placentárna nedostatočnosť, retardácia rastu plodu, preeklampsia), ako aj komplikácie pri užívaní kombinovaných perorálnych kontraceptív (venózna trombóza).
HT môže byť primárny, geneticky determinovaný, ako aj sekundárny, spojený s inými chorobami. Poruchy hemostázy, ktoré sú základom mnohých trombofílií, ešte nie sú dobre známe širokému okruhu kolegov a často nie sú včas diagnostikované.
V posledných rokoch, v súvislosti s objavom mnohých doteraz neznámych geneticky determinovaných hemostázových defektov predisponujúcich k trombóze (mutácia faktora V Leiden, mutácia protrombínu, atď.), Je možné vysvetliť predtým nevysvetliteľné prípady trombotických komplikácií. Znakom polymorfných variantov týchto génov je, že sa nemusia prejavovať dlhý čas. Patologické príznaky sa často vyskytujú pri ďalších stavoch (výživa, tehotenstvo, lieky, životný štýl atď.). Objasnenie týchto dodatočných stavov pomáha účinne predchádzať vzniku chorôb a ich komplikácií u nosičov „defektných“ génov.
Existujú dve hlavné skupiny hematogénnej trombofílie: 1) spojené najmä so zmenami reologických vlastností a bunkového zloženia krvi; 2) spôsobené primárnymi poruchami v hemostatickom systéme.
V prvej skupine sa izolujú formy spojené s nadbytkom krvných buniek a ich zahusťovanie (polycytémia, erytrocytóza, trombocytémia atď.), Pričom dochádza k porušeniu tvaru a „deformovateľnosti“ erytrocytov (napríklad viacnásobná trombóza a infarkt pri kosáčikovitej anémii), so zvýšením viskozity plazmy ( myelómu, Waldenstromovej choroby, kryoglobulinémie atď.).
V druhej skupine sa rozlišujú nasledujúce formy: a) spojené so zvýšením funkcie agregácie trombocytov (vrátane nerovnováhy medzi stimulátormi a inhibítormi agregácie plazmy); b) spojené s hyperprodukciou a hyperaktivitou von Willebrandovho faktora; c) spojené s nedostatkom alebo abnormalitou hlavných fyziologických antikoagulancií: antitrombín III, proteíny C a S; d) spojené s nedostatkom alebo abnormalitami krvných koagulačných faktorov a zložiek fibrinolytického a kalikreín-kinínového systému (nedostatok faktora XII, plazmatický prekalikreín, vysokomolekulárny kininogén, aktivátor plazminogénu, množstvo molekulárnych anomálií fibrinogénu atď.).
Všetky tieto porušenia môžu byť dedičné, t.j. geneticky určené a získané (symptomatické). Profylaxia a liečba hereditárnej trombofílie sa môže úspešne uskutočňovať najmä pomocou heparínu a orálnych antikoagulancií, ktoré sa používajú u lekárov. V tomto ohľade je hlavným problémom tejto časti modernej medicíny identifikácia markerov trombofílie a vývoj antitrombotických liečebných režimov (dávkovanie liekov a trvanie ich menovania).
Možno predpokladať, že citlivosť na trombózu je stanovená geneticky. Hlavné mutácie s vysokou prognostickou hodnotou sú nasledovné:
Mutácia metyléntetra-hydro-folát reduktázy.
Najštudovanejšou mutáciou je variant, v ktorom je cytozínový (C) nukleotid v polohe 677, odkazujúc na 4. exón, nahradený tymidínom (T), čo vedie k nahradeniu aminokyselinového zvyšku alanínu valínovým zvyškom v mieste viazania folátu. Takýto polymorfizmus MTHR sa označuje ako C677T mutácia. U jedincov homozygotných pre túto mutáciu sa pozorovala termolabilita MTHFR a zníženie aktivity enzýmu na približne 35% priemeru. Prítomnosť tejto mutácie je sprevádzaná zvýšením hladiny homocysteínu v krvi. Zvýšenie frekvencie alely 677T sa zaznamenalo nielen pri neskorej toxikóze (preeklampsia), ale aj pri iných komplikáciách tehotenstva (prerušenie placenty, retardácia rastu plodu a predporodná smrť plodu). Kombinácia alely 677T s inými rizikovými faktormi vedie k zvýšenému riziku predčasného potratu.
Leidenova mutácia génu koagulačného faktora V.
Leidenova mutácia génu koagulačného faktora V je charakterizovaná nahradením guanínového nukleotidu adenínovým nukleotidom v polohe 1691. To vedie k nahradeniu aminokyseliny arginínu aminokyselinou glutamínom v polohe 506 proteínového reťazca, ktorý je produktom tohto génu. Mutácia je dedená autozomálne dominantným spôsobom. Prítomnosť Leidenovej mutácie zvyšuje pravdepodobnosť vzniku mnohých komplikácií tehotenstva: potrat v počiatočných štádiách (riziko sa zvyšuje 3-krát), oneskorený vývoj plodu, neskorá toxikóza (gestaza) a placentárna nedostatočnosť.
Jednou z najnebezpečnejších komplikácií pri užívaní hormonálnych kontraceptív je trombóza a tromboembolizmus. Ukázalo sa, že mnohé ženy s takýmito komplikáciami sú heterozygotnými nosičmi Leidenovej mutácie. Pri užívaní hormonálnej antikoncepcie sa riziko trombózy zvyšuje 6 až 9-krát. Ak má pacient Leidenovu mutáciu, zvyšuje sa riziko vzniku trombózy pri užívaní perorálnych kontraceptív 30-50-krát. Niektorí autori preto navrhujú preskúmať prítomnosť Leidenovej mutácie všetkých žien užívajúcich hormonálnu antikoncepciu alebo ich užívajú. Je známe, že trombóza je jednou z najzávažnejších komplikácií pooperačného obdobia. Napríklad v USA ponúkajú vyšetrenie prítomnosti Leidenovej mutácie všetkých pacientov, ktorí sa pripravujú na veľké operácie (pre myómy maternice, cysty vaječníkov, cisársky rez atď.).
Na druhej strane podľa literárnych údajov je vo vekovej skupine žien užívajúcich hormonálnu antikoncepciu absolútne riziko tromboembolizmu také nízke, že aj významné zvýšenie relatívneho rizika môže mať veľmi relatívnu hodnotu (18). „Ab posse ad esse následný non valet“ („Vlastne nevychádza z možného“, latinsky). Výskyt venóznej trombózy u mladých žien je teda 2 na 10 tisíc ľudí / rok a pľúcny tromboembolizmus je 6 na 100 tisíc ľudí / rok. Ak predpokladáme, že všetky smrteľné prípady sú spôsobené prítomnosťou Leidenovej mutácie faktora V, potom na identifikáciu 20-25 tisíc žien s touto mutáciou musí byť vyšetrených 500 tisíc žien. Zákazom nosičov mutantného génu používať orálnu antikoncepciu je možné zabrániť jednej smrti za rok. Náklady na vykonanie takéhoto skríningu budú obrovské. Okrem toho, ak samičie mutantné génové nosiče, ktoré prestali užívať COC, nepoužívajú inú, rovnako účinnú metódu antikoncepcie, skutočne sa vyskytne rad nepriaznivých, potenciálne nebezpečných klinických následkov. Tak, "Certa amittimus, dum incerta petimus" ("naháňa pochybné, chýba nám správna vec," lat.).
Mutácia protrombínového génu G20210A.
Mutácia protrombínového génu G20210A je charakterizovaná nahradením guanínového nukleotidu adenínovým nukleotidom v polohe 20210. Ak je táto mutácia prítomná, sú detegované zvýšené množstvá chemicky normálneho protrombínu. Hladina protrombínu môže byť jeden a pol - dvakrát vyššia ako normálne. Heterozygotné nosiče génu sú 2 - 3% zástupcov európskej rasy. Mutácia je dedená autozomálne dominantným spôsobom. To znamená, že trombofília sa vyskytuje dokonca aj v heterozygotnom nosiči zmeneného génu. Keď sa vyskytne trombóza, mutácia G20210A sa často nachádza v kombinácii s Leidenovou mutáciou.
Táto mutácia je rizikovým faktorom pre všetky komplikácie spojené s Leidenovou mutáciou (potrat, fetoplacentálna insuficiencia, fetálna smrť, gestaza, oneskorený vývoj plodu, narušenie placenty). Všeobecne sa uznáva, že presné stanovenie genetických markerov môže odrážať expozíciu odhadovanému rizikovému faktoru počas života pacienta lepšie ako vhodné plazmové analýzy, ktorých výsledky sa môžu časom meniť.
Antifosfolipidový syndróm (Hughesov syndróm).
Špecifickým variantom HT je antifosfolipidový syndróm (APS) - komplex symptómov, vrátane venóznej a / alebo arteriálnej trombózy, rôznych foriem pôrodníckej patológie (predovšetkým zvyčajného potratu), trombocytopénie a iných rôznych neurologických, kožných, kardiovaskulárnych a hematologických, V roku 1994 sa na medzinárodnom sympóziu o antifosfolipidoch navrhlo nazvať ASF menom anglického reumatológa Hughesa, ktorý ho najprv opísal a najviac prispel k štúdiu tohto problému.
Antifosfolipidové protilátky (heterogénna populácia protilátok, ktoré reagujú so širokým rozsahom fosfolipidov) sa môžu viazať priamo na membránu doštičiek, čím sa zvyšuje adhézia a agregácia krvných doštičiek; v konečnom dôsledku môže tento proces viesť k tvorbe krvnej zrazeniny. Antifosfolipidové protilátky môžu spôsobovať trombotický účinok na cievny endotel tým, že sa viažu na fosfolipidy endotelovej bunkovej steny a negatívne ovplyvňujú normálnu produkciu prostacyklínu, čo je vazodilatátor a inhibítor agregácie krvných doštičiek.
Priebeh hematogénnej trombofílie, závažnosť a prevalencia trombotických komplikácií sú nepredvídateľné, názory na potrebu diagnostiky a liečby sú odlišné, bohužiaľ pre pacientov neexistujú žiadne všeobecné režimy liečby. U niektorých pacientov sa APS prejavuje hlavne venóznou trombózou, v iných - cievnou mozgovou príhodou, v tretej - pôrodníckou patológiou alebo trombocytopéniou.
Pretože AFS môže potenciálne ovplyvniť cievy akéhokoľvek kalibru (od kapiláry až po aortu), spektrum klinických prejavov je veľmi rôznorodé. Najcharakteristickejším prejavom APS je rozvoj pôrodníckej patológie:
- zvyčajné potraty (dva alebo viac spontánnych potratov), tehotenstvo bez vývoja v prvom a treťom trimestri;
- fetálna smrť plodu;
- predčasný pôrod;
- ťažké formy preeklampsie (gestaza);
- retardácia intrauterinného rastu;
- závažné komplikácie po pôrode.
Spektrum klinických prejavov vyžaduje rozsiahle diagnostické vyhľadávanie, zavedenie nových, vysoko citlivých laboratórnych vyšetrovacích metód. Napriek určitému pokroku dosiahnutému počas takmer 20 rokov v štúdiu mechanizmov vývoja, klinických znakov a liečebných prístupov sú trombofilné komplikácie, najmä počas tehotenstva, jedným z najpálčivejších multidisciplinárnych problémov modernej medicíny (5).
Trombofília sa môže kontrolovať použitím malých dávok kyseliny acetylsalicylovej (aspirín), heparínu, kyseliny listovej, intravenóznych imunoglobulínov alebo koncentrátov cytokinínov. Pacienti s APS majú predpísané nepriame antikoagulanciá a antiagregátory (nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej), ktoré sú široko používané na prevenciu trombózy, ktorá nesúvisí s APS.
Avšak liečba pacientov s APS má svoje vlastné charakteristiky, ktoré sú spojené s vysokou frekvenciou recidívy trombózy. U gravidných žien bez pôrodníckej patológie v anamnéze s vysokými hladinami APL v sére (ale bez klinických príznakov APS) sa môže obmedziť na podávanie malých dávok kyseliny acetylsalicylovej (75 mg / deň). Títo pacienti si vyžadujú starostlivé dynamické pozorovanie, pretože ich riziko trombotických komplikácií je pomerne vysoké. V prípade trombofílie s opakujúcimi sa nepriaznivými výsledkami gravidity, podľa dostupných údajov z literatúry, si zaslúžia pozornosť dve možnosti liečby: enoxaparín s nízkou molekulovou hmotnosťou - enoxaparín - u žien s obvyklou neskorou stratou plodu a liečba kyselinou listovou (od 0,5 do 5 mg denne) - pri ťažkej gestose, Pacienti so sekundárnou aj primárnou APS liečení vysokými dávkami nepriamych antikoagulancií (warfarín), ktoré pomáhajú udržiavať stav hypokoagulácie, vykazovali významný pokles frekvencie recidív trombotických komplikácií. Použitie vysokých dávok nepriamych antikoagulancií je však spojené so zvýšeným rizikom krvácania. Liečba heparínom v dávke 5 000 IU 2 až 3-krát denne v kombinácii s nízkymi dávkami kyseliny acetylsalicylovej u žien s opakovaným potratom umožňuje zvýšenie frekvencie úspešných pôrodov faktorom 2 až 3.
Uviedli sa tiež o účinnosti plazmaferézy, intravenózneho imunoglobulínu, použitia prostacyklínových prípravkov, fibrinolytických látok, prípravkov z rybieho oleja u žien s pôrodníckou patológiou. Vysoké nádeje sa kladú na heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou, ako aj na zavedenie nových antikoagulačných terapeutických metód založených na použití arginálov, hiruidínov, antikoagulačných peptidov, protidoštičkových látok (monoklonálnych protilátok proti krvným doštičkám, RGD peptidov) a ďalších. „Nil actum reputans, si quid superessit agendum“ („Nepovažujte, čo je potrebné urobiť“, lat.).
Racionálna prevencia, včasná diagnóza, včasná a adekvátna liečba rôznych trombofílií tak zníži počet trombotických komplikácií u pôrodníckych - gynekologických pacientov.
Test mutácie Leiden
Leiden faktor V je proteín, ktorý sa tvorí v pečeni a je zapojený do procesu zrážania krvi. Jeho druhé meno je proaccelerin. Ak je v géne kódujúcom F5 defekt, proteín nie je rozdelený inou zložkou hemostázy - proteín C. Nosiče takejto mutácie majú sklon k zvýšeniu zrážanlivosti krvi a trombóze.
Genový defekt FV Leiden je možné identifikovať analýzou v laboratóriu MSC na Taganskaya. Naše centrum sa špecializuje na štúdium, diagnostiku a liečbu patologických stavov hemostázy.
Cenová analýza pre Leidenovu mutáciu *
- 3 500 ial Úvodná konzultácia s hemostasiologom
- 2 500 ted Opakované konzultácie s hemostasiologom
- 1 000 R Analýza mutácií v géne faktora V (FV Leiden)
- 300 P odber krvi
Výpočet nákladov na ošetrenie Všetky ceny
* Prijatí pacienti starší ako 18 rokov.
Prečo predpísať krvný test pre faktor V Leiden
Polymorfizmus (zmena) v géne F5 je diagnostikovaný u 20-50% ľudí s rekurentnou trombózou a pôrodnými komplikáciami. Riziko blokovania krvných ciev sa zvyšuje s vekom, počas tehotenstva, užívaním hormónov, zranení a chirurgických zákrokov.
S vedomím, že pacient je nositeľom Leidenovej mutácie, bude lekár schopný predpísať preventívnu liečbu vo fáze prípravy na operáciu. Alebo použite špeciálnu taktiku na zvládnutie tehotenstva. Aj ľudia s defektom F5 majú celoživotný príjem antikoagulancií - liekov, ktoré chránia pred tvorbou krvných zrazenín.
Leidenova mutácia a tehotenstvo
Leidenova mutácia a tehotenstvo
MD Abaeva Inna Sergeevna
Trombofilné stavy v pôrodníctve sú jednou z dôležitých príčin potratu a fetoplacentálnej insuficiencie. Trombofília je zvýšená tendencia ľudského tela tvoriť krvné zrazeniny. Môžu byť získané a dedičné (vrodené). Prejav ochorenia u nosičov genetických trombofilných mutácií vo veľkej miere závisí od veku, pohlavia, faktorov prostredia a ďalších mutácií. Nosiče alely ochorenia nemusia mať žiadne klinické príznaky ochorenia, kým sa neobjavia vonkajšie faktory. Patrí medzi ne: tehotenstvo, popôrodné obdobie, imobilizácia, chirurgia, trauma, nádory, hormonálne lieky na antikoncepciu alebo substitučnú liečbu.
Mutácia faktora V sa stala najbežnejšou genetickou príčinou trombofílie u európskej populácie. Prvýkrát bol identifikovaný a opísaný skupinou vedcov pracujúcich v meste Leiden (Holandsko). Odtiaľ dostal názov - Leidenova mutácia. Leidenova mutácia. To sa stalo v roku 1993. Mutácia génu Leiden koagulačného faktora V je charakterizovaná nahradením nukleotidu guanínu nukleotidom adenínom v polohe 1691. To vedie k nahradeniu aminokyseliny arginínu aminokyselinou glutamínu v polohe 506 proteínového reťazca, ktorý je produktom tohto génu. Pri tejto substitúcii nie je faktor V štiepený prirodzeným antikoagulačným proteínom C v polohe 506, ako je normálne, ale stáva sa rezistentným voči jeho účinku. Existuje rezistencia faktora V voči proteínu C. Tento stav sa nazýva rezistencia voči APC. V dôsledku tejto rezistencie sa koncentrácia V faktora koagulačného systému zvyšuje v krvi, čo vedie k trombóze.
Keď dôjde k mutácii faktora V, existuje celoživotné riziko trombózy, ktorá je takmer 8-krát vyššia ako bez mutácie a pri homozygotnom kočiari je takmer 90-krát. V normálnom stave nosič Leydenovej mutácie nemusí mať trombózu. Trombóza sa vyvíja v prítomnosti ďalších rizikových faktorov: tehotenstvo, užívanie hormonálnych kontraceptív, zvýšenie hladiny homocysteínu, mutácií MTHFR a génu protrombínu, protilátok proti fosfolipidom. Je dôležité poznamenať, že samotná homocysteinémia vedie k vzniku rezistencie voči APC, takže táto kombinácia sa stáva obzvlášť nebezpečnou. Okrem toho je kombinácia Leidenovej mutácie s mutáciou protrombínového génu G20210A bežnejšia, ako by sa dalo očakávať pri náhodnej distribúcii. To všetko poukazuje na dôležitosť pomerne úplného vyšetrenia pacienta pri podozrení na trombofilný stav. Prítomnosť Leidenovej mutácie zvyšuje pravdepodobnosť vzniku radu tehotenských komplikácií: potrat v skorých štádiách tehotenstva (riziko sa zvyšuje 3-krát), oneskorený vývoj plodu, neskorá toxikóza (gestaza) a placentárna nedostatočnosť. Ženy s mutáciou Leiden vykazujú najčastejšie trombózu v placente, čo je dôvodom zvýšeného rizika vzniku všetkých vyššie uvedených komplikácií. Jednou z najnebezpečnejších komplikácií hormonálnej antikoncepcie je trombóza a tromboembolizmus. Ukázalo sa, že mnohé ženy s takýmito komplikáciami sú heterozygotnými nosičmi Leidenovej mutácie. Pri užívaní hormonálnych kontraceptív stúpa riziko trombózy 6-9-krát. Ak má pacient Leidenovu mutáciu, riziko vzniku trombózy pri užívaní antikoncepcie sa zvyšuje 30-50-krát. Preto je potrebné skúmať prítomnosť Leidenovej mutácie všetkých žien užívajúcich hormonálnu antikoncepciu alebo ich užívať.
Trombóza je jednou z hrozných komplikácií pooperačného obdobia. Zástancovia genetiky (genomika) navrhujú skúmať prítomnosť Leidenovej mutácie všetkých pacientov pripravujúcich sa na hlavné operácie (myóm maternice, cisársky rez, cysty vaječníkov atď.).
Skríning na zistenie príčin trombofílie je nevyhnutný v prípadoch, keď boli:
rodinná anamnéza tromboembolizmu vo veku 40 rokov s príbuznými;
spoľahlivé epizódy venóznej a / alebo arteriálnej trombózy pred dosiahnutím veku 40 rokov;
recidivujúca trombóza u pacienta a najbližších príbuzných;
tromboembolické komplikácie počas tehotenstva a po pôrode s použitím hormonálnej antikoncepcie;
opakované straty tehotenstva, mŕtvopohynu, retardácie intrauterinného rastu, poruchy placenty;
skorého nástupu preeklampsie, syndrómu HELLP.
Prevencia vzniku týchto komplikácií je vymenovanie aspirínu, ktorý začína ešte pred nástupom tehotenstva a LMWH liekov. Takáto liečba je pre plod bezpečná a môže výrazne znížiť šance na nepriaznivý výsledok tehotenstva.
MUTATION LEIDEN
Tendencia k zvýšenej koagulácii a tvorbe krvných zrazenín (trombofília) je globálnym problémom, hlavnou príčinou smrti a invalidity v mnohých vyspelých krajinách sveta. Frekvencia venóznej trombózy je podľa svetových údajov 1-2 prípady na 1000 ľudí ročne.
V súčasnosti sú dobre študované rôzne formy trombofílie, bola identifikovaná dedičná zložka ochorenia a príčiny ochorenia boli stanovené na molekulárnej genetickej úrovni. Najvýznamnejšie a často sa vyskytujúce dedičné defekty v hemostatickom systéme vedúcom k trombofilii sú polymorfizmy v génoch kódujúcich koagulačný faktor 5 (F5) a koagulačný faktor 2 (F2, protrombín). Prítomnosť dvoch polymorfizmov súčasne zvyšuje riziko trombózy takmer 100-krát.
Klinický význam analýzy mutácií v génoch F5, F2
Hyperkoagulácia spôsobená mutáciami v génoch kódujúcich koagulačné faktory F5 a F2 vedie k vysokej citlivosti na trombózu. Charakteristickými klinickými prejavmi trombofilie spôsobenými týmito polymorfizmami sú hlboká žilová trombóza a pľúcny tromboembolizmus (jedna z najčastejších komplikácií mnohých ochorení, ako aj pooperačné a popôrodné obdobia); menej časté sú postihnuté mozgové žily, portálna žila a retinálne žily.
Nosič týchto polymorfizmov tiež zvyšuje pravdepodobnosť vzniku toxikózy počas tehotenstva, placentárnej nedostatočnosti, oneskoreného vývoja plodu a mŕtveho plodu. Existujú dôkazy o zvýšení frekvencie výskytu týchto polymorfizmov u žien s obvyklým potratom, najmä v druhom trimestri tehotenstva. Mutácie génov F5, F2 sú spoľahlivo spojené s včasným a neskorým spontánnym potratom. Jedným z rizikových faktorov trombofílie u nosičov týchto mutácií je použitie kombinovaných perorálnych kontraceptív (COC).
Biológia a medicína
Leidenova mutácia
Zvýšená zrážanlivosť krvi je charakteristická pre často sa vyskytujúce anomálie faktora V (Leidenova mutácia), v ktorom sa tento faktor stáva rezistentným voči pôsobeniu proteínu C. Tento defekt je prítomný u 20-50% pacientov s rekurentnou venóznou trombózou a embólií.
Bolo pozorované, že u niektorých pacientov s rekurentnou venóznou trombózou a embóliou pridanie aktivovaného proteínu C do plazmy nespôsobuje predĺženie APTT. Následne sa zistila rovnaká mutácia génu faktora V u všetkých týchto pacientov: nahradenie arginínu glutamínom v polohe 506. Súčasne sa stratí miesto štiepenia faktora V s proteínom C a účinok aktivovaného faktora V sa predlžuje.
Približne 3% populácie sú pre tento gén heterozygotné; Odhaduje sa, že s touto mutáciou súvisí 25% prípadov recidivujúcej hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embólie. Tento defekt je nebezpečný ako sám, tak v kombinácii s inými trombogénnymi faktormi.
Heterozygotnosť tejto alely teda zvyšuje riziko venóznej trombózy a embólie počas života o 7-násobok. V kombinácii s graviditou alebo perorálnymi kontraceptívami sa riziko zvyšuje o 15-násobok.
Pri homozygóze sa riziko trombózy zvyšuje 20-násobne.
Riziko sa tiež zvyšuje s vekom a kombináciou Leidenovej mutácie s inými defektmi, ktoré majú nízku penetráciu (napríklad nedostatok proteínu C alebo nedostatok proteínu S).
Objav tohto defektu nám umožňuje pozrieť sa na rôzne rizikové faktory venóznej trombózy a embólie zistené v predchádzajúcich štúdiách.
V priebehu klinického skúšania sa lekári Health Study (Štúdia zdravia lekárov) zistili u približne 3% amerických lekárov. Tí, ktorí následne vyvinuli hlbokú žilovú trombózu, mali trikrát častejšie mutáciu Leiden. Osoby s touto mutáciou po zrušení antikoagulancií (minimálne trvanie trvania 3 mesiace) majú častejšie opakovanú trombózu.
Faktor 5 (Leidenova mutácia) G1691A
funkcie:
Kóduje proteín (faktor V), ktorý je základnou zložkou systému zrážania krvi.
patológie:
Leidenova mutácia génu koagulačného faktora V (nahradenie guanínu adenínom v polohe 1691) vedie k nahradeniu arginínu glutamínom v polohe 506 proteínového reťazca, ktorý je produktom tohto génu. Mutácia vedie k rezistencii (rezistencii) faktora 5 na jeden z hlavných fyziologických antikoagulancií - aktivovaný proteín C.
Výsledkom je vysoké riziko trombózy, systémovej endoteliopatie, mikrotrombózy a placentárneho infarktu, zhoršeného uteroplacentárneho prietoku krvi.
Údaje o polymorfizme:
- frekvencia výskytu v populácii - 2-7%;
- frekvencia výskytu u gravidných žien s VTE - 30-50%;
- autozomálne dominantné dedičstvo;
Klinické prejavy:
- nevysvetliteľná neplodnosť, preeklampsia, preeklampsia, predčasné odlúčenie normálne umiestnenej placenty, obvyklý potrat, feto-placentárna insuficiencia, fetálna fetálna smrť, oneskorený fetálny vývoj, HELLP syndróm,
- venózna a arteriálna trombóza a tromboembolizmus.
Klinický význam:
GG genotyp je normou. Patologická A-alela (GA, AA - genotyp) - zvýšené riziko TF a pôrodných komplikácií.
Je potrebné pripomenúť, že kombinácia Leidenovej mutácie s tehotenstvom, užívanie hormonálnych kontraceptív, zvýšenie hladiny homocysteínu, prítomnosť antifosfolipidových protilátok v plazme zvyšuje riziko vzniku TF.
Terapia a krvný test pre faktor V Leiden (genotyp koagulácie, faktor 5 Leiden)
Čo je to "Leiden faktor V"?
Ide o mutáciu, ktorá zvyšuje genetickú predispozíciu k rozvoju venóznej trombózy. Môže spôsobiť smrť.
Porucha krvácania so zvýšeným rizikom krvných zrazenín sa nazýva trombofília. Trombofília je vrodený zdravotný stav a tento pojem zahŕňa niekoľko genetických ochorení, ktoré môžu zvýšiť zrážanlivosť krvi, čo môže viesť k tvorbe krvných zrazenín - krvných zrazenín, ktoré sú nebezpečné pre život a zdravie. Stupeň nebezpečenstva tejto choroby závisí do značnej miery od miesta, kde sa trombus nachádza.
Niekedy je tvorba trombu spôsobená skutočnosťou, že faktor V Leiden môže spôsobiť hlbokú žilovú trombózu alebo tromboflebitídu povrchových žíl. Ak sa krvná zrazenina vytvorí alebo vstúpi do krvných ciev orgánov, ako sú pľúca, pečeň alebo mozog, potom existuje nebezpečenstvo pre život pacienta. Zrazenina, ktorá upcháva krvný obeh, môže viesť k srdcovému infarktu alebo mŕtvici. Trombofília u žien môže spôsobiť eklampsiu, preeklampsiu alebo narodenie mŕtveho dieťaťa.
Význam krvných testov pre faktor V Leiden
Krvný test na faktor V Leiden je dôležitý pre tých, ktorí majú príbuzných s ochorením spôsobeným týmto faktorom a pre tých, ktorí majú trombózu.
Predpokladá sa, že venózna trombóza je polygénne ochorenie. To znamená, že jedna tretina ľudí s dedičnou trombózou môže mať dve alebo viac genetických defektov. Faktor V Leiden môže spôsobiť smrť plodu alebo viacnásobné potraty.
Analýza faktora V Leiden sa vykonáva pri objasnení dôvodov venózneho tromboembolizmu spolu s analýzou protombínu 20210 a iných krvných testov. Pomáha lekárom pochopiť príčinu krvných zrazenín. Tieto testy sú zvlášť dôležité a užitočné, ak je pacient mladší ako 50 rokov, alebo ak sa v panve, mozgu, obličkách, pečeni alebo žile oka vytvorila krvná zrazenina.
Prvý skríningový test sa vykonáva na testovanie rezistencie na aktivovaný proteín C (APC-Resistance, APC). Ak má človek rezistenciu voči APC, potom má zvýšené riziko trombózy. Spravidla majú tí, ktorí majú túto rezistenciu, mutáciu nazývanú Leidenov faktor V. Analýza sa vykonáva na zistenie prítomnosti génovej mutácie a určenie jej typu (konkrétne heterozygotných alebo homozygotných).
liečba
Liečba trombofílie sa vykonáva za účelom zníženia zrážanlivosti alebo jej komplikácií. Existuje niekoľko testov na identifikáciu rôznych typov trombofílie. Nemali by sme však zabúdať na monitorovanie zdravotného stavu a objasnenie všetkých znakov existujúcej choroby.
Mutácia leydena čo je to
Etiológia a výskyt trombofílie. Venózna trombóza (MIM č. 188050) je panetnické multifaktoriálne ochorenie; incidencia sa zvyšuje s vekom a líši sa v rôznych rasách. Toto ochorenie je zriedkavé u Aziatov a Afričanov a častejšie u belochov.
Špecifické predispozičné faktory sú stáza, poškodenie endotelu a zvýšené zrážanie krvi. Boli identifikované genetické faktory, ktoré sú prítomné u 25% všetkých pacientov, vrátane defektov inhibície koagulačných faktorov a zhoršenej lýzy zrazenín. Leiden faktor V sa vyskytuje v 12–14%, mutáciách v protrombínovom géne v 6–18% a deficiencii antitrombínu III alebo proteínu C alebo S u 5–15% pacientov s venóznou trombózou.
Mutácia Arg506Gln v géne FV, faktor V Leiden, sa vyskytuje u 2-15% zdravých ľudí v európskych populáciách; najčastejšie medzi Švédmi a Grékmi, zriedkavejšie medzi Ázijcami a Afričanmi. Faktor V Leiden, samozrejme, vznikol ako výsledok mutácií v predkovi po separácii europeodidov z Negroidov a Mongoloidov.
Deficit proteínu C - Pan-etnické ochorenie s frekvenciou 0,2-0,4%. Mutácie v géne PROC zvyčajne znižujú aktivitu proteínu pod 55% normálu.
Patogenéza trombofílie
Koagulačný systém udržuje presnú rovnováhu tvorby zrazeniny a inhibície; ak však koagulácia prevláda nad systémom inhibície koagulácie a fibrinolýzou, vyskytujú sa venózne tromby. Proteázy a proteínové kofaktory koagulačnej kaskády sa aktivujú v mieste poranenia, vytvárajú sa fibrínové zrazeniny a potom sa musia inaktivovať, aby sa zabránilo šíreniu koagulácie. Aktivovaný faktor V, kofaktor faktora X, urýchľuje konverziu protrombínu na trombín.
Faktor V je inaktivovaný aktivovaným proteínom C, ktorý štiepi aktívny faktor V na troch miestach (Arg306, Arg506 a Arg679). Prvým z nich je rozdelenie v polohe Arg506, čo urýchľuje rozdelenie v dvoch ďalších bodoch; štiepenie v bode Arg506 znižuje aktivačnú funkciu faktora V, zatiaľ čo delenie v polohe Arg306 zastavuje jeho funkciu. Proteín S, kofaktor proteínu C, urýchľuje inaktiváciu aktívneho faktora V proteínom C a zvyšuje štiepenie v polohe Arg306.
Mutácia faktora V Leiden vedie k strate rozpoznávacieho bodu proteínu C v aktívnom faktore V, čo znižuje jeho štiepenie a inaktiváciu a predispozíciu pacienta k trombofilii. Riziko trombofílie je vyššie u pacientov homozygotných pre faktor V Leiden; Životné riziko venóznej trombózy pre heterozygóty a homozygóty pre faktor V Leiden je približne 10% a 80%.
Vrodený nedostatok proteínu C je spôsobený mutáciami v kódujúcej sekvencii a kontrolných prvkoch génu PROC. Väčšina mutácií je sporadická, hoci niektoré, napríklad francúzsko-kanadská mutácia 3363insC, sa v tejto populácii objavili vďaka predkovi. Na rozdiel od mutácie Leiden V, ktorá vedie k zvýšenej funkcii, mutácie v géne PROC narušujú funkciu proteínu C, znižujú inaktiváciu aktívnych koagulačných faktorov V a VIII a predisponujú k tvorbe krvných zrazenín.
Prítomnosť dvoch mutantných alel v géne PROC zvyčajne vedie k fulminantnej purpure, forme rozšírenej intravaskulárnej koagulácie, často fatálnej, ak nie je rýchlo rozpoznaná a liečba sa neuskutočňuje. Mutácie heterozygotných proteínov C predisponujú k trombofilii, čím sa zvyšuje riziko venóznej trombózy počas života až na 20-75%.
Vo všeobecnosti, pre pacientov heterozygotných pre Leidenove polymorfizmy génových mutácií faktora V alebo PROC, prechod zo stavu zvýšenej svetelnosti na žilovú trombózu vyžaduje koexistenciu genetických a environmentálnych faktorov. Negenetické faktory - tehotenstvo, použitie perorálnej antikoncepcie, chirurgia, pokročilý vek, neoplazmy, imobilizácia a patológia srdca. Genetické anomálie sú rôzne porušenia inhibície koagulačných faktorov a porúch lýzy zrazeniny.
Fenotyp a vývoj trombofílie
Hoci sa krvné zrazeniny môžu tvoriť v akejkoľvek žile, najčastejšie sa vyskytujú v oblastiach poškodenia, vo veľkých žilových dutinách alebo v priesečníkoch vreciek ventilov v žilách nôh. Krvné zrazeniny dolných končatín sú zvyčajne obmedzené na žily zadnej časti dolnej časti nohy, ale v približne 20% prípadov sa rozširujú na proximálnejšie cievy.
Prekrývajúce sa hlboké žily dolnej končatiny môžu spôsobiť opuch, návaly horúčavy, začervenanie, bolestivosť, nadúvanie povrchových žíl a rozšírené venózne kolaterály, hoci mnoho pacientov nemá žiadne príznaky.
Po vytvorení sa trombus môže šíriť pozdĺž žily a nakoniec blokovať ďalšie žily, spôsobovať embóliu, odstrániť fibrinolýzou, alebo organizovať a prípadne rekanalizovať. Embólia je závažná komplikácia a môže byť smrteľná, ak prekrýva arteriálny systém pľúc; pľúcna embólia sa vyskytuje u 5 - 20% pacientov, ktorí majú pôvodne hlbokú venóznu trombózu (GWT) (lýtkové žily).
Na rozdiel od toho trombóza proximálnej žily predlžuje venózny návrat a spôsobuje posttrombotický syndróm, charakterizovaný bolesťou nôh, edémom a častou tvorbou kožných vredov.
S výnimkou možného zvýšenia rizika recidívy sú symptómy, priebeh a výsledky u pacientov s mutáciami v génoch PROC a faktoru V Leiden podobné ako u iných pacientov s trombofíliou. Vo všeobecnosti neliečení pacienti s trombózou proximálnej žily majú 40% riziko opakovanej venóznej trombózy.
Vlastnosti fenotypových prejavov trombofílie:
• Vek nástupu: zrelosť
• Hĺbková venózna trombóza
Liečba trombofíliou
Diagnóza hlbokej venóznej trombózy (GHT) nôh je ťažká, pretože pacienti často nemajú žiadne príznaky a väčšina testov je relatívne necitlivá, až kým sa zrazenina nerozšíri v blízkosti hlbokých žíl teliat. Na diagnostiku hlbokej venóznej trombózy (GVT) sa najčastejšie používa duplexná ultrasonografia žíl; trombus sa deteguje buď priamym vizuálnym pozorovaním alebo logicky, ak sa žila počas kompresie nezužuje. Dopplerov ultrazvuk môže detekovať abnormálny prietok krvi v žilách.
Faktor V Leiden môže byť diagnostikovaný priamo analýzou DNA alebo môže byť podozrivý na základe definície aktívneho proteínu C. Nedostatok proteínu C je diagnostikovaný meraním jeho aktivity; Mutácie v géne PROC sú určené priamou analýzou génu.
Liečba v akútnom období je zameraná na zníženie šírenia krvnej zrazeniny a súvisiacich komplikácií, najmä pľúcnej embólie; zvyčajne zahŕňa antikoagulanciá a zvýšenú polohu postihnutej končatiny. Následná terapia sa zameriava na prevenciu rekurentnej venóznej trombózy identifikáciou a zlepšením citlivosti a prevenciou zrážania krvi. Aj naďalej sa vyvíjajú liečebné pokyny pre pacientov s nedostatkom proteínu C a faktorom Leiden faktorom V.
Všetci by mali dostávať štandardnú začiatočnú liečbu antikoagulačnými liekmi počas najmenej 3 mesiacov. Zostáva nejasné, ako dlho majú pacienti s jednou mutantnou alelou liečiť antikoagulanciami, ale pacienti s opakovaným prípadom venóznej trombózy majú zvyčajne predĺžený, pravdepodobne celoživotný príjem antikoagulancií.
Naproti tomu homozygotní pacienti pre faktor V Leiden, ako aj homozygoti pre iné mutácie alebo komplexné heterozygoty (ako v prípade pacienta) vyžadujú predĺžený príjem antikoagulancií po prvej epizóde.
Riziká dedičnosti trombofílie
Každé dieťa z páru, ak je jeden z rodičov heterozygotný pre faktor V Leiden, má 50% riziko dedenia mutantnej alely. Pri 10% penetrácii má každé dieťa 5% riziko vzniku venóznej trombózy počas života.
Každé dieťa z páru, ak je jeden z rodičov heterozygotný pre mutáciu PROC, má tiež 50% riziko dedenia mutantnej alely. Posúdenie deficitu penetračného proteínu C sa pohybuje od 20 do 75%; každé dieťa má preto 10-38% riziko vzniku venóznej trombózy počas života.
Kvôli neúplnej penetrácii a dostupnosti účinnej terapie pre heterozygotné nosiče mutácií Leidenovho faktoru V a PROC sa prenatálna diagnostika vykonáva zriedka, s výnimkou potreby detegovať homozygotné alebo zložené heterozygotné mutácie v géne PROC. Prenatálna detekcia homozygotov alebo zlúčenín heterozygotov pre mutácie PROC je užitočná v dôsledku závažnosti ochorenia a rýchlej potreby liečby v novorodeneckom období.
Príklad trombofílie. ZH.ZH., 45-ročný podnikateľ francúzsko-švédskeho pôvodu, mal dýchavičnosť deň po svojej ceste cez Tichý oceán. Pravá noha bola opuchnutá a horúca na dotyk. Následné štúdie odhalili trombus v popliteálnych a ilických žilách a embóliu pľúcnych žíl. Rodičia J.-J. zaznamenali venóznu trombózu nôh a moja sestra zomrela na pľúcnu embóliu počas tehotenstva. Podľa veku J.J. a rodinná anamnéza, lekár mal podozrenie, že mal dedičnú tendenciu k trombofilii.
Skríning na vrodené príčiny trombofílie ukázal, že pacient je nositeľom mutácie Leiden faktora V. Následné štúdie iných členov rodiny identifikovali rovnakú mutáciu v heterozygotnom stave svojho otca, zosnulej sestry a zdravého staršieho brata. Okrem toho, pacient sám, jeho matka, zosnulá sestra a zdravá staršia sestra boli heterozygotní pre mutáciu posunu rámca (3363insC) v PROC géne kódujúcom proteín C. Teda, pacient bol dvojitý heterozygot v dvoch rôznych génoch predisponujúcich k trombóze.
- Späť na obsah sekcie "genetika" na našich webových stránkach
Faktor zrážania krvi 5 (F5). Detekcia mutácie G1691A (Arg506Gln)
Marker je spojený s rezistenciou voči účinku aktivovaného proteínu C systému zrážania krvi (Leidenova mutácia). Skúma sa genetická citlivosť na tromboembóliu, trombózu, preeklampsiu, tromboembolické komplikácie počas tehotenstva, ischemickú cievnu mozgovú príhodu. Má prognostickú hodnotu pri užívaní perorálnych kontraceptív a hormonálnej substitučnej liečby.
Názov génu - F5
Lokalizácia génu na chromozóme - 1q24.2
Génová funkcia
Gén F5 kóduje koagulačný faktor V (Leidenov faktor), hlavný plazmatický proteín, ktorý reguluje zrážanie krvi (koagulácia), pričom pôsobí ako kofaktor pri premene protrombínu na trombín faktorom F10.
Genetický marker F5 G1691A
Mutácia génu F5 sa prejavuje nahradením guanínu (G) adenínom (A) v polohe 1691 a je označený ako genetický marker G1691A (synonymá - faktor V Leiden, mutácia Leiden, mutácia Leiden). V dôsledku toho sa tiež menia biochemické vlastnosti enzýmu, v ktorom dochádza k nahradeniu aminokyseliny arginínu glutamínom.
G1691A - nahradenie guanínu (G) adenínom (A) v polohe 1691 sekvencie DNA, ktorá kóduje proteín F5.
Arg506Gln - nahradenie aminokyseliny arginínu glutamínom v aminokyselinovej sekvencii proteínu F5.
Možné genotypy
Frekvencia výskytu v populácii
Frekvencia výskytu alely A sa pohybuje od 1 do 8% v rôznych populáciách.
Asociácia markerov chorôb
- tromboembolizmus
- trombóza
- preeklampsia
- Tromboembolické komplikácie počas tehotenstva
- Ischemická cievna mozgová príhoda
- Riziko tromboembolických komplikácií pri užívaní perorálnych kontraceptív a hormonálnej substitučnej liečby
popis
Systém hemostázy je kombináciou biochemických procesov, ktoré zabezpečujú tekutý stav krvi, zachovávajú jej normálne reologické vlastnosti (viskozitu), zabraňujú krvácaniu a zastavujú krvácanie. Zahŕňa faktory koagulácie, prirodzené antikoagulačné a fibrinolytické krvné systémy. Bežne sú procesy v ňom vyvážené, čo zaisťuje tekutý stav krvi. Vytesnenie tejto rovnováhy v dôsledku vnútorných alebo vonkajších faktorov môže zvýšiť riziko krvácania a trombózy, to znamená trombofílie.
Dedičná trombofília (patológia, ktorá spôsobuje zvýšenú tendenciu k trombóze) je jednou z najčastejších genetických porúch. Často zostáva nediagnostikovaná a zvyčajne sa prejavuje vo forme hlbokej žilovej trombózy a venózneho tromboembolizmu. Dysfunkcia koagulácie v dedičnej trombofilii je vo väčšine prípadov spôsobená zmenami génov koagulačného faktora II a V spojených so známymi genetickými markermi (F2 G20210A, F5 G1691A). Zohrávajú hlavnú úlohu vo vývoji trombofilie a súvisiacich ochorení.
Gén F5 kóduje koagulačný faktor V, plazmatický proteín neustále cirkulujúci v jeho inaktívnej forme v krvi. Je aktivovaný proteínom - trombínom (F2), ktorý pomocou iónov vápnika kombinuje ťažký a ľahký reťazec faktora V. Aktivovaný faktor V (Va) je hlavným proteínom, ktorý reguluje koaguláciu (koaguláciu) krvi a pôsobí ako kofaktor pri premene protrombínu na trombín faktor F10.
Nahradenie adenínu guanínom v polohe 1691 v géne F5 vedie k nahradeniu aminokyseliny arginínu glutamínom v polohe 506 molekuly F5 proteínu, čo je jedna z troch oblastí faktora V, v ktorej je štiepená prirodzeným antikoagulantom, aktivovaným proteínom C. Touto zmenou V (Leidenova mutácia) riziko krvných zrazenín sa výrazne zvyšuje v dôsledku nedostatku možnosti negatívnej regulácie enzýmu. Mutácia v géne F5 je dedená autozomálne dominantným spôsobom, takže patologický účinok je realizovaný dokonca s jednou kópiou poškodeného génu.
Prejav trombofilných genetických mutácií závisí aj od veku, faktorov prostredia a prítomnosti iných mutácií. U nosičov alely predisponujúcich k trombofilii sa ochorenie nemusí prejaviť pred vystavením provokujúcim faktorom, ako je tehotenstvo, perorálna antikoncepcia, hormonálna substitučná liečba, dlhodobá imobilizácia a fajčenie.
Spolu so zvýšeným rizikom trombózy môže dedičná trombofília zvýšiť pravdepodobnosť vzniku pôrodníckych a gynekologických komplikácií (zvyčajný potrat, retardácia rastu vnútromaternicového tkaniva, gestaza atď.).
Podľa výskumu Gerhardta et al. (2000), u tehotných žien s anamnézou venózneho tromboembolizmu bola prevalencia faktora Leiden 43,7% v porovnaní so 7,7% u zdravých žien.
Riziko trombózy sa zvyšuje so súčasným transportom mutácie v géne F5 a genetického markera MTHFR (C677T), ako aj v prítomnosti mutácie 20210G v géne protrombínu. Takéto kombinácie zvyšujú riziko trombofílie v ranom veku a prispievajú k závažnejšej trombóze.
V štúdiách Casas et al. (2004) bola preukázaná asociácia Leidenovej mutácie s ischemickou cievnou mozgovou príhodou.
Na druhej strane, Leidenova mutácia môže byť výhodná z evolučného hľadiska. To je vysvetlené skutočnosťou, že ženy, ktoré nesú túto mutáciu, majú výhodu v znížení rizika krvácania počas pôrodu. Vysoká prevalencia potenciálne škodlivej mutácie vo všeobecnej populácii môže byť teda výsledkom evolučnej selekcie.
Včasná diagnostika genetickej citlivosti na zvýšené zrážanie krvi a včasné preventívne a / alebo terapeutické opatrenia pomôžu predísť vážnym následkom pre kardiovaskulárny systém a súvisiace závažné ochorenia. Okrem toho je prevencia tromboembolických komplikácií dôležitá pre bezpečný priebeh tehotenstva v prítomnosti dedičnej trombofílie.
Interpretácia výsledkov
- G / G - genotyp, ktorý nemá predispozíciu na zvýšenú koaguláciu krvi
- G / A - genotyp predisponujúci k zvýšenej zrážanlivosti krvi v heterozygotnej forme
- A / A - genotyp predisponujúci k zvýšenej zrážanlivosti krvi v homozygotnej forme
Interpretáciu výsledkov štúdie má vykonať lekár v kombinácii s inými genetickými, anamnestickými, klinickými a laboratórnymi údajmi.
Štúdia sa odporúča v komplexoch: