O homocysteíne

Čo je homocysteín?

Aktívne štúdium úlohy homocysteínu v ľudskej patológii začalo pred 15-20 rokmi. Hoci táto látka bola objavená v roku 1932 pri štúdiu metabolických produktov metionínu, jednej z najdôležitejších aminokyselín pre ľudský život.

Homocysteín je aminokyselina, ktorá sa nenachádza v potravinách, ale sa v tele tvorí z inej aminokyseliny, metionínu, ktorý je bohatý na živočíšne produkty, predovšetkým mäso, mliečne výrobky (najmä tvaroh a tvrdé syry) a vajcia. V podstate je homocysteín medziproduktom metabolizmu, keď je strávený v tele živočíšneho proteínu.

Metabolizmus homocysteínu prebieha intracelulárne s účasťou mnohých enzýmov, z ktorých hlavnou sú metyléntetrahydrofolát reduktáza (MTHFR) a cystation - β-syntetáza (CBS). Okrem enzýmov hrajú koenzýmy dôležitú úlohu pri metabolizme homocysteínu - vitamíny B6, B12 a kyselina listová (vitamín B9).

Normálne sa homocysteín vylučuje z tela obličkami, ale ak sú metabolické procesy narušené, môže sa v bunkách hromadiť nadmerné množstvo buniek, čo vedie k vážnemu narušeniu aktivity buniek a predovšetkým endotelovej funkcie (vnútornej steny) krvných ciev.

Čo je hyperhomocysteinémia?

Hyperhomocysteinémia je patologický stav tela, ktorý sa prejavuje zvýšením hladiny homocysteínu v krvi. Podľa výskumov uskutočnených v posledných rokoch je hyperhomocysteinémia považovaná za nezávislý a primárny rizikový faktor aterosklerózy.

• nádory (ochorenia prsníka, vaječníkov, pankreasu, myeloidných a lymfoproliferatívnych ochorení)
• svrab
• Systémový lupus erythematosus
• Reumatoidná artritída
• hypotyreózy
• Cystická fibróza

• Cholestyramín, Colistepol a Metformín interferujú s absorpciou kyseliny listovej a vitamínu B12
• Niacín a teofylín spôsobujú nedostatok vitamínu B6
• Sulfanilamidy spôsobujú nedostatok kyseliny listovej.
• Užívanie hormonálnej antikoncepcie vedie k nedostatku kyseliny listovej.
• Metotrexát inhibuje aktivitu THFR
• Antikonvulzíva sú antagonisty kyseliny listovej.
• L-Dopa zvyšuje intenzitu transmetylácie
• Cyklosporín zhoršuje funkciu obličiek
• Fibráty ovplyvňujú funkciu obličiek

Aká hladina homocysteínu v krvi sa považuje za normálnu?

Počas života postupne stúpa hladina homocysteínu v krvi. Pred pubertou sú hladiny homocysteínu u chlapcov a dievčat približne rovnaké - približne 5 µmol / L. Počas puberty sa hladina homocysteínu zvyšuje na 6 - 7 µmol / l, u chlapcov je tento nárast výraznejší ako u dievčat.

U dospelých sa normálna hladina homocysteínu mení v oblasti 10–15 µmol / l, u mužov je tento indikátor zvyčajne vyšší ako u žien. S vekom sa hladina homocysteínu postupne zvyšuje a u žien je tento nárast vyšší ako u mužov.

Postupné zvyšovanie hladiny homocysteínu s vekom sa vysvetľuje spomalením metabolických procesov, zmenami hormonálnych hladín, znížením funkcie obličiek a vyššou počiatočnou hladinou homocysteínu u mužov - väčšou svalovou hmotou.

Hyperhomocysteinémia, vaskulárne ochorenia a trombóza

Vysoké hladiny homocysteínu v krvnej plazme sú výsledkom interakcie vrodených a environmentálnych faktorov. Štúdie využívajúce „kontrolu prípadov“ a hodnotenie vaskulárneho prierezu jasne ukázali, že mierna až stredne ťažká hyperhomocysteinémia je spojená so zvýšeným rizikom arteriálnej a venóznej trombózy. Na druhej strane prospektívne štúdie u zdravých jedincov nepreukázali, že hyperhomocysteinúria je spojená s vysokým rizikom trombózy. Preto je potrebný ďalší výskum na určenie, či je hyperhomocysteinémia rizikovým faktorom trombózy. Vyžaduje si to randomizované, placebom kontrolované a dvojito zaslepené hodnotenie účinnosti určitých vitamínov. Pomôžu určiť, či kauzálne vzťahy skutočne existujú medzi hyperhomocysteinémiou a trombózou, ale tiež pomáhajú predchádzať tromboembolickým komplikáciám.

Homocysteín (HZ) je neproteínová sulfhydrylová aminokyselina, ktorá sa vyskytuje počas metabolizmu za vzniku esenciálnej aminokyseliny metionínu. Intracelulárny metabolizmus HZ sa uskutočňuje enzymatickými cestami, ktoré závisia od vitamínov ako kofaktorov alebo ko-substrátov. Existujú dva spôsoby re-metylácie HZ za vzniku metionínu a toho, na ktorý sa síra prenáša za vzniku cysteínu. V prvej z metabolitov katalyzovaných metionínsyntetázou kobalamín pôsobí ako kofaktor a metylová skupina je daná 5-metyltetrahydrofolátom, hlavnou formou folátu plazmy, ktorá je výsledkom redukcie 5,10-metyléntetrahydrofolátu enzýmom metyléntetraborohydrofolateredukt. Na druhej strane remitencie, ktorá je aktívna hlavne v pečeni, je betaín donorom metylovej skupiny a reakcia je katalyzovaná betaing cysteínmetyltransferázou (CBS) za účasti pyridoxal-5'-fosfátu, derivátu vitamínu B₆. Vitamín B₆ tiež nevyhnutné na konverziu cystationínu na cysteín a kyselinu a-ketobutyrovú.

Celkové plazmatické hladiny HZ v krvnej plazme (GHG) sa zvyšujú s vekom, sú menšie u žien ako u mužov vo fertilnom veku a zvyšujú sa po menopauze. Hlavnými faktormi určujúcimi hladinu GHC v krvnej plazme sú diéta (spotreba vitamínov B₁₂, B₆ a kyselina listová) a funkcia obličiek; Ďalšími menej výraznými faktormi sú fajčenie, arteriálna hypertenzia, hypercholesterolémia, fyzická námaha, pitie kávy a alkoholu [1,2].

Najčastejšou príčinou akútnej hyperhomocysteinémie (charakterizovanej hladinami OGT nalačno nad 100 µmol / L) je homozygotná nedostatočnosť enzýmu CBS, ktorý má v ľudskej populácii približne 1 z 335 000 ľudí, u postihnutých sa vyvinul klasický syndróm homocystinúrie, ktorý je charakterizovaný ektopiou očnej šošovky. ochorenia kostry, predčasné vaskulárne ochorenia, tromboembolizmus a psychické poruchy. Približne 5–10% prípadov akútnej hyperhomocysteinémie je spôsobených dedičnými defektmi remetylácie [3].

Mierne exprimované formy hyperhomocysteinémie (GOC na prázdny žalúdok od 15 do 100 µmol / l) sa nachádzajú u fenotypovo normálnych ľudí s genetickými defektmi, získanými defektmi alebo častejšie v dôsledku kombinácie oboch. Dedičné poruchy spojené so strednou hyperhomocysteinémiou spôsobujú približne 50% zníženie aktivity zodpovedajúcich enzýmov, ako v prípade heterozygozity deficitu PACS alebo MTHFR, ktorého celková prevalencia v populácii je 0,4-1,5% [3]. Ďalší dedičný defekt spojený s 50% poklesom enzýmovej aktivity je charakterizovaný prítomnosťou termolabilného mutantu MTHFR [1,2], ktorý je spôsobený homozygotnou substitúciou C pre T na nukleotide 677 kódujúceho génu, ktorý konvertuje kodón pre alanín na zodpovedajúci pre valín. Prevalencia homozygozity pre C677T mutáciu je medzi 5% a 20% u jedincov kaukazských národností. Mierny nárast hladiny GHC nebol zistený u všetkých jedincov s dedičnými defektmi, ktoré spôsobujú 50% zníženie zodpovedajúcich enzýmových aktivít, čo naznačuje, že ich iné fenotypové prejavy, ako sú hladiny folátu v krvi, môžu ovplyvniť iné faktory [1, 2].

Príčiny získanej hyperhomocysteinémie sú deficiencie folátu, kobalamínu a pyridoxínu (ktoré sú esenciálnymi substrátmi alebo kofaktormi metabolizmu HZ), chronickým zlyhaním obličiek a používaním liekov interagujúcich s metabolizmom HZ, ako sú teofylín, metotrexát a ďalšie [1,2].

Približne 70% GC v plazme sa viaže na albumín, 30% sa oxiduje na disulfidy a iba 1% je prítomné ako voľný homocysteín. Na meranie celkového obsahu GHC v plazme je potrebná okamžitá deproteinizácia vzoriek, aby sa zabránilo jej postupnému naviazaniu na plazmatické proteíny a veľmi citlivým metódam stanovenia. Preto pred objavením homocysteínu súvisiaceho s proteínom bola diagnóza mierneho zvýšenia plazmatických hladín mimoriadne ťažká. Z tohto dôvodu boli včasné epidemiologické štúdie prevalencie miernej hyperhomocysteinémie u zdravých a chorých pacientov založené na meraní hladiny HZ po perorálnom podaní metionínu, ktorý dočasne zvýšil hladinu HZ v plazme. So zavedením metód na meranie HZ v krvi, zahŕňajúce spracovanie vzoriek redukčnými činidlami, sa stalo skutočným merať jeho hladiny v krvi nalačno, aby sa rozlíšil rozdiel medzi normálnymi ľuďmi a pacientmi s miernymi metabolickými poruchami. Moderné metódy stanovenia obsahu plazmatického GC v krvnej plazme zahŕňajú použitie hmotnostnej spektroskopie - plynovej chromatografie a kvapalinovej chromatografie s vysokým rozlíšením s fluorimetrickou alebo elektrochemickou detekciou [4]. Nedávno boli predávané komerčne dostupné enzýmové imunoanalýzy, ktoré budú merať úroveň GHC v nešpecializovaných klinických laboratóriách [5].

Metionínový záťažový test

Meranie plazmatických hladín HZ po 4 až 8 hodinách po štandardizovanom podaní metionínu (3,8 g / m2 povrchu alebo 0,1 g / kg telesnej hmotnosti) zvýšilo rozdiely medzi normálnymi hodnotami a u jedincov s miernymi zmenami metabolizmu GC [6 -11]. Normálne hodnoty obsahu GHC u zdravých jedincov sú hodnoty, ktoré presahujú hornú hranicu 95% frekvencie distribúcie hodnôt indikátora v ľubovoľnej skupine pacientov, čo zodpovedá prázdnemu žalúdku približne 15 μm Hz / l krvnej plazmy. Normálne rozmedzia sa v rôznych populáciách značne líšia, napríklad v populácii s adekvátnym príjmom vitamínov môže byť horná hranica normálnych hodnôt nižšia - 12 µmol / L. Keďže sex ovplyvňuje obsah GHC v krvnej plazme, ako normálne hodnoty sa používajú rôzne hodnoty u mužov a žien. Referenčné hodnoty obsahu oHz pri zaťažení metionínom sú menej definované.

Hyperhomocysteinémia pri aterotrombotickom ochorení

V roku 1969, McCully prvýkrát hlásil prítomnosť výrazných aterosklerotických lézií u pacientov s homocystinúriou a navrhol existenciu patogenetickej väzby medzi hyperhomocysteinémiou a aterogenézou [12]. Niekoľko epidemiologických štúdií potvrdilo počiatočnú hypotézu McCully, čo ukazuje, že mierna hyperhomocysteinémia je tiež spojená so zvýšeným rizikom vzniku arteriálneho ochorenia [1,2].

Štúdia prípadovej štúdie

V roku 1976 Wilcken a Wilcken po prvý raz ukázali, že pacienti s koronárnym ochorením po testovaní naložením metionínu zvýšili koncentrácie cysteínu homocysteínu v plazme (13). Mnohí ďalší výskumníci uviedli zvýšenie hladín rôznych typov HC pred a po zaťažení metionínom u skupín pacientov s aterotrombózou (koronárne, cerebrovaskulárne ochorenie a okluzívne ochorenie periférnych artérií) [1,2].

Hĺbková analýza 27 štúdií publikovaných pred rokom 1994, hlavne pomocou metódy „case-control“, ukázala, že pomer celkových rozdielov v kvalite hodnotenia relatívneho rizika u pacientov s hyperhomocysteinémiou bol 1,7 (1,5-1,9 pri 95 % intervalu spoľahlivosti) pre koronárne ochorenie, 2,5 (2,0-3,0) pre cerebrovaskulárne ochorenie a 6,8 (2,9-15,8) pre okluzívne ochorenie periférnych artérií (14). Pri každom zvýšení koncentrácie GHC o 5 µmol / l sa pozorovalo zvýšenie rizika vzniku koronárneho ochorenia približne o 40%. Asociácia hyperhomocysteinémie s okluzívnym ochorením zostala štatisticky významná po zohľadnení známych rizikových faktorov, ako je fajčenie, cholesterol, hypertenzia a diabetes.

Odvtedy bolo publikovaných mnoho štúdií, z ktorých väčšina potvrdila asociáciu hyperhomocysteinémie s kardiovaskulárnymi ochoreniami. Medzi nimi, spoločná štúdia mnohých centier u 750 pacientov s vaskulárnymi ochoreniami a 800 kontrolných osôb, potvrdila, že hyperhomocysteinémia je spojená s hodnotiacim rizikom vaskulárnych ochorení, ktoré môže zodpovedať iným rizikovým faktorom alebo byť nezávislé od fajčenia alebo hypercholesterolémie [11]. Okrem toho u oboch pohlaví boli hladiny GHC zvýšené u fajčiarov a pacientov s hypertenziou [11]. Nedávna analýza údajov z tej istej štúdie okrem toho odhalila 10% zníženie koncentrácie folátu v erytrocytoch a vitamíne B₆ o 20% v porovnaní s úrovňou kontrolných osôb [15]. Pre folát je to sčasti spôsobené vysokým obsahom GHC. Naopak, spojenie medzi vitamínom B₆ a riziko vaskulárnej patológie bolo nezávislé od hladiny GHC pred a po naplnení metionínom [11].

Prierezové štúdie

Mnohé štúdie uvádzajú koreláciu medzi hladinou GHC a hrúbkou arteriálnej steny meranou metódou ultrazvuku B u jedincov bez klinických príznakov aterosklerózy. Bol zistený vzťah medzi hladinou HZ a stupňom aterosklerózy v aorty, karotíde, koronárnych a periférnych artériách [1,2].

Doteraz bolo publikovaných 14 dokumentov o prospektívnej štúdii vzťahu medzi hladinou GHC a rizikom vzniku kardiovaskulárnych ochorení u jedincov, ktorí sú v čase ich prvého vyšetrenia zdraví. Výsledky týchto štúdií sú protichodné. Sedem z nich preukázalo štatisticky významnú asociáciu hyperhomocysteinémie s rizikom budúcich kardiovaskulárnych príhod, ale v 7 ďalších prípadoch nebolo možné túto závislosť preukázať (tabuľka 1).

Prospekčné štúdie (kontrola skupiny prípadov) hladiny homocysteínu v krvnej plazme a riziko vzniku aterotrombotických ochorení u zdravých jedincov t

Koronárna choroba srdca u starších ľudí.-1996.- S. 83

# Pozitívny = štatisticky významná asociácia vysokej homocysteinémie so zvýšeným rizikom arteriálnej trombózy.

* Pacienti registrovaní v rokoch 1986-1987; príčina smrti bola stanovená pri pitve pred rokom 1989 a vyšetrení všetkých pacientov prepustených z

do 31. decembra 1990.

** Pacienti registrovaní od decembra 1973 do februára 1976; pozorovanie nefatálneho infarktu myokardu sa uskutočnilo pred 28. februárom 1982; pacientov, ktorí zomreli na infarkt myokardu pred 31. decembrom 1990

Prospektívna štúdia pacientov so zavedeným arteriálnym koronárnym ochorením ukázala silný a štatisticky významný vzťah medzi GHC a celkovou mortalitou, ktorá nebola závislá od iných rizikových faktorov [16]. Keď kardiovaskulárne ochorenia boli príčinou smrti, pomer medzi hladinou GHC a úmrtnosťou bol ešte silnejší. Analýza podľa podskupiny neodhalila vzťah s vekom, pohlavím, hladinou cholesterolu v sére, fajčením, krvným tlakom a obsahom kreatinínu v sére. V štúdii na 337 pacientoch so systémovým lupusom Petri et al. [17] zistili, že vysoké koncentrácie GHC boli signifikantne spojené s mozgovou príhodou (rozdiel pomerov 2,24; 95% interval spoľahlivosti 1,22–4,13) a arteriálnymi trombózami (3,71; 1,96-7,13)., Závislosť zostala štatisticky významná po zohľadnení identifikovaných rizikových faktorov.

U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek sa hladina HRC výrazne zvýšila. U pacientov po peritoneálnej dialýze alebo hemodialýze sa ukázalo, že pomer rizika pre nefatálnych a fatálnych pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami bol: od 3,0 do 4,4, s hladinou GHC v hornej štvrtine frekvenčnej distribúcie as úrovňou GHC v troch najnižších hodnotách. rozdelenie štvrťrokov [18]. Relatívne riziko kardiovaskulárnych komplikácií, vrátane úmrtia, sa zvýšilo o 1% pri každom zvýšení koncentrácie GHC v μmol / l (regresia stupňa 1,01; s 95% intervalom spoľahlivosti 1,00-1,01) [19].

Nakoniec, prospektívna štúdia vzťahu medzi hyperhomocysteinémiou a rizikom arteriálneho ochorenia u zdravých jedincov po randomizácii priniesla protichodné výsledky. Medzi možnými vysvetleniami rozdielov môžu byť: vplyv dedičných faktorov, rozdiely vo výžive a rôzne profily kardiovaskulárneho rizika.

Štúdium genetických abnormalít výmeny homocysteínu pomocou „case control“

Dve štúdie ukázali, že u jedincov s heterozygotnými mutáciami génu CBS sa nezistilo zvýšené riziko vzniku kardiovaskulárnych ochorení [20, 21]. Naproti tomu homozygotná nedostatočnosť CBS (homozygotná mutácia MTHFR C677T) je spojená s trojnásobným zvýšením rizika kardiovaskulárnych ochorení [21]. Potom bolo publikovaných niekoľko ďalších štúdií týkajúcich sa rýchlosti mutácie C677T enzýmu MTHFR pri kardiovaskulárnych ochoreniach. Hĺbková analýza neodhalila žiadne rozdiely medzi pacientmi a kontrolnými jedincami, a to ani vo frekvencii alel, ani vo frekvencii mutantných homozygotov [22,23].

Nedostatok väzieb medzi genetickými faktormi hyperhomocysteinémie a kardiovaskulárnym rizikom je v jasnom rozpore s výsledkami štúdií hyperhomocysteinémie s použitím metódy kontroly prípadov kardiovaskulárnych ochorení. Vysvetlili sa k tomu [1], ale tento paradox spochybňuje hypotézu o existencii príčinnej súvislosti medzi hyperhomocysteinémiou a kardiovaskulárnymi ochoreniami.

Hyperhomocysteinémia pri venóznej trombóze

Štúdia prípadovej štúdie

Spojenie miernej hyperhomocysteinémie s venóznou trombózou preukázali Falcon et al. v roku 1994 [8], zatiaľ čo vrodené alebo získané príčiny trombofílie boli vylúčené. U všetkých pacientov s výnimkou jedného z týchto pacientov boli získané príčiny hyperhomocystinémie (folát a nedostatok vitamínu B) vylúčené.₁₂ ). Po orálnom podaní metionínu sa zistil väčší počet pacientov s abnormálnym metabolizmom GHC ako s priamym meraním jeho hladiny v krvnom sére nalačno. V roku 1995 boli publikované údaje o vzťahu medzi hyperhomocysteinémiou a venóznou trombózou u pacientov s anamnézou rekurentnej trombózy žily [24]. V tejto štúdii sa ukázali podobné diagnostické možnosti na stanovenie GHG nalačno a po naplnení metionínom. Treba však poznamenať, že výsledky týchto dvoch metód sa nie vždy zhodovali: u niektorých pacientov sa po naplnení metionínom zistil abnormálny obsah GHC a hladina GHC bola normálna a naopak. V tejto štúdii sa teda ukázalo, že kombinácia týchto dvoch testov identifikovala väčší počet pacientov s poškodeným metabolizmom GTC ako každý z testov samostatne. Na laboratórne skríning trombofílie je preto potrebné merať hladinu GHC v plazme pred a po perorálnom podaní metionínom [10]. Neskôr sa zistila vysoká prevalencia hyperhomocysteinémie u pacientov s prvými prejavmi hlbokej venóznej trombózy dolných končatín [25,26]. Na rozdiel od arteriálnej trombózy, histogramy frekvenčného rozdelenia hladín GHC, získané skúmaním vzťahu GHC k riziku trombózy hlbokých žíl dolných končatín, poukazujú na existenciu prahového účinku [24]. Nedávno sa ukázalo, že pomer rozdielov u pacientov s venóznou trombózou s hyperhomocysteinémiou je 2,5 [27,28].

Či je hyperhomocysteinémia spojená so zvýšeným rizikom vzniku iba venóznej trombózy alebo v kombinácii s inými vrodenými rizikovými faktormi, zostáva predmetom kontroverzie, hoci väčšina skutočností teraz naznačuje, že riziko trombózy spojené s hyperhomocysteinémiou je nezávislé od existencie anomálií v prirodzenom antikoagulačnom systéme, V troch štúdiách sa ukázalo, že hyperhomocysteinémia je spojená so žilovou trombózou aj po vylúčení z analýzy pacientov so známymi vrodenými rizikovými faktormi, ako je nedostatočnosť prirodzených inhibítorov koagulácie a rezistencia na Leidenov faktor V [8,25,26] (tabuľka. 2).

Štúdium hyperhomocysteinémie s použitím „case-control“ pre venóznu trombózu.

Počet s hyperhomocysteinémiou

# Pozitívny = štatisticky významná asociácia vysokých hladín homocysteínu v plazme so zvýšeným rizikom arteriálnej trombózy.

V prospektívnej spoločnej štúdii viacerých zdravotníckych centier sa nedávno ukázalo, že riziko opakovaného venózneho tromboembolizmu je vyššie u pacientov s hyperhomocysteinémiou ako u pacientov s normálnymi hladinami GHC [32].

Štúdia s použitím "case-control" pre genetické metabolické poruchy HZ

U pacientov s venóznou trombózou je prevalencia homozygotného mutantu C677T MTHFR medzi pacientmi a kontrolami rovnaká [2].

Je hyperhomocysteinémia rizikovým faktorom arteriálnej a venóznej trombózy?

Demonštrácia vzťahu medzi hyperhomocysteinémiou a trombózou sa prejavuje najmä použitím technológie kontroly prípadov a prierezových štúdií, ktoré konzistentne preukázali, že pacienti s epizódami arteriálneho alebo venózneho okluzívneho ochorenia majú vyššiu hladinu GHC ako zdraví ľudia. Prospektívne štúdie zdravých ľudí na začiatku prieskumu však priniesli protichodné výsledky.

Okrem toho tieto štúdie podporujú koncepciu, že hyperhomocysteinémia je kauzálne spojená s rozvojom tromboembolických príhod. Na riešenie problému hyperhomocysteinémie ako nezávislého rizikového faktora pre rozvoj arteriálnych a venóznych trombotických ochorení sú potrebné prospektívne štúdie s použitím liekov znižujúcich hladinu OHz v krvnej plazme.

V štúdiách používajúcich metódu „case-control“ a štúdiu „priečneho rezu“ sa predtým preukázalo, že slabá alebo stredná hyperhomocysteinémia je spojená so zvýšeným rizikom arteriálnej a venóznej trombózy. Na druhej strane je potrebný ďalší výskum, aby sa jednoznačne určilo, či je hyperhomocysteinémia príčinným rizikovým faktorom pre trombózu, najmä pre venózne. Populačné prospektívne štúdie zároveň lepšie odhaľujú vzťah medzi vysokými hladinami GHC a prejavmi trombózy. Najdôležitejšie sú randomizované štúdie s placebom, ako aj dvojito zaslepená metóda hodnotenia účinnosti vitamínov pre riziko trombózy. To bude určovať, či vzťah medzi hyperhomocysteinémiou a trombózou je kauzálny [28], ale bude tiež stimulom na prevenciu tromboembolických komplikácií.

hyperhomocysteinémia

Hyperhomocysteinémia je patologický stav, včasná diagnóza, ktorá vo väčšine prípadov umožňuje predpísať jednoduchú, lacnú, účinnú a bezpečnú liečbu, ktorá znižuje riziko mnohých život ohrozujúcich ochorení a komplikácií niekoľkokrát.

Homocysteín je produktom konverzie metionínu, jednej z ôsmich esenciálnych aminokyselín. Kofaktormi premeny metabolických ciest metionínu v tele sú vitamíny, z ktorých najdôležitejšie sú kyselina listová (B9), pyridoxín (B6), kyanokobalamín (B12) a riboflavín (B1).

Homocysteín má výrazný toxický účinok na bunku. Na ochranu buniek pred škodlivým účinkom homocysteínu existujú špeciálne mechanizmy na ich odstránenie z bunky do krvi. Ak sa v tele objaví nadbytok homocysteínu, akumuluje sa v krvi a vnútorný povrch krvných ciev sa stáva hlavným miestom škodlivého účinku tejto látky. Hyperhomocysteinémia vedie k poškodeniu a aktivácii endoteliálnych buniek (bunkách obloženia krvných ciev), čo významne zvyšuje riziko trombózy. Vysoké hladiny homocysteínu spôsobujú „oxidačný stres“, zvyšujú agregáciu krvných doštičiek a spôsobujú aktiváciu koagulačnej kaskády, čo vedie k endotelom závislej vazodilatačnej poruche a stimulácii proliferácie buniek hladkého svalstva.

Hyperhomocysteinémia má teda nepriaznivý vplyv na mechanizmy regulácie vaskulárneho tonusu, metabolizmu lipidov a koagulačnej kaskády, vývoja rôznych vaskulárnych ochorení.

Príčiny zvýšených hladín homocysteínu v krvi

Najčastejšie príčiny zvýšených hladín homocysteínu sú stavy s nedostatkom vitamínov - nedostatok kyseliny listovej a vitamínov B6, B12 a B1. Jednou z hlavných príčin stavov nedostatku vitamínov sú ochorenia gastrointestinálneho traktu sprevádzané porušením absorpcie vitamínov (malabsorpčný syndróm).

Spotreba veľkého množstva kávy (viac ako 6 šálok denne) je jedným z faktorov, ktoré zvyšujú hladinu homocysteínu v krvi.

Fajčiari majú zvýšenú tendenciu k hyperhomocysteinémii.

Konzumácia malého množstva alkoholu môže znížiť hladinu homocysteínu a veľké množstvo alkoholu prispieva k rastu homocysteínu v krvi.

Hladiny homocysteínu sa často zvyšujú so sedavým životným štýlom. Mierne cvičenie pomáha znižovať hladinu homocysteínu s hyperhomocysteinémiou.

Množstvo liečiv (metotrexát, antikonvulzíva, oxid dusný, metformín, antagonisty H2 receptorov, aminofylín) ovplyvňujú hladiny homocysteínu.

Nežiaduce účinky môžu mať hormonálnu antikoncepciu. Tieto údaje však nepotvrdzujú všetkých výskumných pracovníkov.

Niektoré sprievodné ochorenia (zlyhanie obličiek, ochorenie štítnej žľazy, diabetes mellitus, psoriáza a leukémia) prispievajú k zvýšeniu hladín homocysteínu.

Dôležitou príčinou hyperhomocysteinémie sú dedičné abnormality enzýmov, ktoré sa podieľajú na metabolizme metionínu. Na premenu nadbytku homocysteínu na metionín sú potrebné vysoké koncentrácie aktívnej formy kyseliny listovej. Homozygotná mutácia génu metyltetrahydrofolát reduktázy znižuje aktivitu enzýmu o 50%, čo vedie k pretrvávajúcej miernej hyperhomocysteinémii. Ďalším bežným genetickým defektom vedúcim k hyperhomocysteinémii je mutácia génu cystathionesintasy. Homozygotná mutácia tohto génu vedie k závažnému vaskulárnemu poškodeniu v mladom veku a skorej smrti pacientov z aterosklerózy a trombotických komplikácií.

Hyperhomocysteinémia

Kardiovaskulárne ochorenia

Patológia kardiovaskulárneho systému zostáva hlavnou príčinou chorobnosti a úmrtnosti obyvateľstva na celom svete. Homocysteín je nezávislým markerom vysokej kardiovaskulárnej mortality, porovnateľnej s hypercholesterolémiou a vysokým krvným tlakom.

Štúdie uskutočnené na rozsiahlych kohortách desiatok tisíc jednotlivcov presvedčivo demonštrujú úlohu zvýšených hladín homocysteínu ako nezávislého rizikového faktora pre aterosklerózu, jej trombotické komplikácie, koronárne srdcové ochorenia, mozgovú príhodu, ischemické vaskulárne ochorenia dolných končatín, venóznu trombózu, rozvoj arteriálnej restenózy po angioplastike. Okrem toho mnohé štúdie preukázali zníženie rizika súvisiacich ochorení alebo komplikácií pri použití terapie, ktorá znižuje hladinu homocysteínu.

Podľa klinických štúdií zvýšenie koncentrácie homocysteínu v plazme o 5 µmol / L zvyšuje riziko kardiovaskulárnych ochorení a celkovej mortality o 1,3-1,7 krát (normálny obsah homocysteínu je 5–15 µmol / l u mužov, 5–12 µmol / l). l u žien).
Celkové zvýšenie rizika ochorení spôsobených hyperhomocysteinémiou pre kardiovaskulárne riziko je 70%, riziko vzniku cerebrovaskulárnych lézií je 150% a riziko periférnej vaskulárnej obštrukcie sa zvyšuje 6-krát. Je diskutovaná súvislosť hyperhomocysteinémie s rozvojom senilnej demencie (Alzheimerova choroba).

Patológia tehotenstva

Mikrotrombóza a porucha mikrocirkulácie vedú k mnohým porodnickým komplikáciám. Porucha implantácie a fetoplacentárna cirkulácia vedie k reprodukčnému zlyhaniu - potratu a neplodnosti v dôsledku defektov v implantácii embrya. V neskorších štádiách tehotenstva je hyperhomocysteinémia príčinou chronickej placentárnej insuficiencie a chronickej hypoxie plodu. To vedie k narodeniu detí s nízkou telesnou hmotnosťou a zníženými funkčnými rezervami, rozvojom komplikácií novorodeneckého obdobia.

Hyperhomocysteinémia môže byť jednou z príčin generalizovanej mikroangiopatie v druhej polovici tehotenstva, ktorá sa prejavuje ako neskorá toxikóza (preeklampsia) s rozvojom ťažkých, často nekontrolovateľných stavov, niekedy vyžadujúcich skoré dodanie. Narodenie nezrelého predčasne narodeného dieťaťa je v týchto prípadoch sprevádzané vysokou detskou úmrtnosťou a častými neonatálnymi komplikáciami.

Homocysteín prechádza voľne cez placentu a môže mať teratogénny a fetotoxický účinok. Bolo dokázané, že hyperhomocysteinémia je jednou z príčin malformácií plodu (najmä anencefália a miechová bifida).

Hyperhomocysteinémia môže byť sprevádzaná rozvojom sekundárnych autoimunitných reakcií a je v súčasnosti považovaná za jednu z príčin antifosfolipidového syndrómu. Autoimunitné faktory môžu interferovať s normálnym vývojom tehotenstva a po odstránení vysokých hladín homocysteínu.

Diagnóza hyperhomocysteinémie

Na diagnostikovanie hyperhomocysteinémie sa stanovia hladiny homocysteínu v krvi. Niekedy sa používajú záťažové testy s metionínom (stanovenie hladiny homocysteínu na prázdnom žalúdku a po naplnení metionínom). Keď sa v krvi zistí vysoká hladina homocysteínu, je potrebné vykonať testy, ktoré detekujú iné rizikové faktory pre rozvoj cievnych a pôrodníckych komplikácií.

Štúdia o obsahu homocysteínu sa môže uskutočniť ako skríning u prakticky zdravých jedincov s cieľom identifikovať skupiny so zvýšeným rizikom vzniku kardiovaskulárnych ochorení a prijať preventívne opatrenia na zníženie tohto rizika.

Analýza homocysteínu je užitočná pri diabetes mellitus s jeho tendenciou k vaskulárnym komplikáciám.

Vzhľadom na závažnosť možných účinkov hyperhomocystémie počas tehotenstva sa odporúča skontrolovať hladinu homocysteínu u všetkých žien pripravujúcich sa na tehotenstvo.

Je nevyhnutné stanoviť hladinu homocysteínu u pacientov s predtým pôrodnými komplikáciami au žien, ktorých príbuzní mali mozgovú príhodu, infarkt myokardu a trombózu pred dosiahnutím veku 45 - 50 rokov.

Liečba hyperhomocysteinémie

Keď sa zistí hyperhomocysteinémia, vykoná sa špeciálne vybraná liečba vysokými dávkami kyseliny listovej a vitamínov skupiny B (B6, B12, B1).

Keďže stav s nedostatkom vitamínov je často spojený so zhoršenou absorpciou vitamínov v gastrointestinálnom trakte, liečba zvyčajne začína intramuskulárnym podaním vitamínov B. Po znížení hladiny homocysteínu na normálne hodnoty (5-15 μmol / l) sú predpísané udržiavacie dávky vitamínov per os.,

Táto liečba je charakterizovaná absenciou vedľajších účinkov a navyše je neporovnateľne lacnejšia ako farmakoterapia takýchto rizikových faktorov, ako je hypertenzia a hyperlipidémia.

hyperhomocysteinémia

Hyperhomocysteinémia je komplexný jav, ktorý sa vyskytuje v ľudskom tele za účasti rôznych faktorov, vrátane genetických, ktoré ovplyvňujú určité procesy v cievach.

Čo je hyperhomocysteinémia

Hyperhomocysteinémia znamená vysoké množstvo konkrétnej homocysteínovej látky v krvi. Normálne sa tvorí z jednej z esenciálnych aminokyselín metionínu, potom dochádza k nevyhnutnej prirodzenej reštrukturalizácii a reverznému vývoju, po ktorom sa opäť získa metionín.

Keď dôjde k neplánovanému zlyhaniu, obsah tejto zložky v krvi začne rásť, čo má nežiaduci účinok na cievy. To spôsobuje množstvo patológií v kardiovaskulárnom systéme, čo je tiež negatívny bod počas tehotenstva, pretože prítok živín do plodu je narušený.

Vykonajte krvný test na zistenie prítomnosti alebo výraznej tendencie k hyperhomocysteinémii, najmä ak plánujete tehotenstvo.

V priemere krv obsahuje 5-15 mmol / l homocysteínu. Zvýšenie tejto hodnoty dokonca o 5 jednotiek neprejde bez stopy a pri hodnote 100 mmol / lv stenách ciev sa poškodí vrstva, ktorá ich lemuje zvnútra, čo spôsobuje tvorbu mikrotrombov a zhoršenú cirkuláciu tejto tekutiny, ktorá nesie život. Takéto odchýlky prispievajú k vzniku problémov s krvnými cievami, vrátane aterosklerózy, vývoja mŕtvice a iných patológií, ktoré môžu byť nebezpečné počas tehotenstva.

príčiny

Svojou štruktúrou homocysteín nie je proteín, s jedlom je absolútne nemožné ho získať. Jeho zvýšená hodnota môže byť spôsobená poklesom príjmu potravy kyseliny listovej a vitamínov skupiny B: pyridoxín (B6), kyanokobalamín (B12), tiamín (B1). Práve v týchto látkach sa táto plazmatická zložka musí vrátiť do užitočného metionínu. Ich nedostatok je prvou príčinou tejto patológie v závislosti od stravy a práce obličiek.

Aby sa nenarušila konverzia homocysteínu na metionín, musí sa táto vitamínová rezerva neustále dopĺňať.

liečenie

Hoci niektoré lieky môžu tiež vyvolať rast tejto látky:

• metotrexát, antagonista kyseliny listovej;
• lieky na autoimunitné ochorenia;
• antikonvulzíva.

Užívanie mnohých liekov môže znížiť hladinu homocysteínu v krvi, čo môže spôsobiť hyperhomocysteinémiu alebo tendenciu k nej.

Spôsob života

Zistilo sa, že tendencia k hyperhomocysteinémii sa vyskytuje aj vtedy, ak: t

• vypiť viac ako 6 šálok kávy denne;
• viesť sedavý spôsob života;
• zneužívanie alkoholu;
• fajčiť;
• používať niektoré typy hormonálnych perorálnych kontraceptív;
• používať lieky, ktoré inhibujú kyselinu listovú;
• s ochoreniami obličiek, štítnej žľazy, cukrovky, psoriázy, leukémie.

Výrazný sklon

Ľudia majú výraznú tendenciu k hyperhomocysteinémii:

• s dedičnými anomáliami enzýmov zapojených do procesu metionínu;
• poruchy génu v tejto oblasti;
• s prítomnosťou hypertenzie;
• trpiaci vysokým cholesterolom;
• ktorí majú v rodine príbuzných, ktorí utrpeli mŕtvicu, srdcový infarkt alebo trombózu vo veku 45-50 rokov.

Tento problém je obzvlášť akútny v gynekológii a pôrodníctve, pretože ak sa správne priblížite k času koncepčného plánovania, zvýšite svoje šance na zdravé dieťa.

Príznaky a účinky počas tehotenstva

Hyperhomocysteinémia počas tehotenstva spôsobená poruchami obehového systému spôsobuje na začiatku obdobia množstvo komplikácií:

• spontánny potrat;
• prerušenie placenty;
• gestóza;
• alebo zastavenie rastu embrya.

V ďalších termínoch môže ísť o:

• fetálna hypoxia;
• vady jeho vývoja;
• narodenie dieťaťa s malou telesnou hmotnosťou a rôzne komplikácie;
• fetálna smrť dieťaťa;
• rozvoj trombózy, tromboembolizmu.

Hyperhomocysteinémia počas tehotenstva môže spôsobiť množstvo komplikácií, preto stojí za to prejsť vhodným krvným testom, aby sa odhalila tendencia k ochoreniu alebo jeho prítomnosť vo fáze plánovania.

V štádiu plánovania tehotenstva môže byť táto patológia príčinou neplodnosti, pretože môže spôsobiť defekty, ktoré bránia normálnej implantácii embrya do endometria.

Aby sa predišlo všetkým vyššie uvedeným ťažkostiam, pred počatím je potrebné absolvovať krvný test nielen pre infekcie a ochorenia reprodukčného systému, ale aj pre hladinu homocysteínu. Pretože príznaky hyperhomocysteinémie je takmer nemožné vystopovať, len analytik je schopný odhaliť podobné zlyhanie v tele.

Takáto štúdia sa odporúča najmä pre pacientov, ktorí v minulosti už mali podobné abnormality v tehotenstve a sú náchylní na hyperhomocysteinémiu.

Liečba hyperhomocysteinémie

So všetkou komplexnosťou procesov výskytu tohto problému nie je liečba hyperhomocysteinémie pre lekárov veľkým problémom. Jej hlavnou zásadou je použitie veľkých dávok živín. Vzhľadom na špecifickosť ich nedostatku je jasné, že absorpcia týchto prostriedkov v žalúdku môže byť narušená.

Priemerný liečebný režim pre hyperhomocysteinémiu je nasledovný:

• kyselina listová je podávaná 3-4 g denne, podľa kurzov, niekoľkokrát ročne podľa uváženia lekára;
• vitamíny B6, B12, B1 sa pripravia 10 až 20 injekciami.

Keď s kontrolnou analýzou dosiahne homocysteínový index 5-15 mmol / ml, prejdú na udržiavacie dávky v tabletách. Celý lekársky proces je pod kontrolou lekára av prípade potreby ho opraví.

Počas tehotenstva je niekedy malá dávka aspirínu predpísaná dohliadajúcim gynekológom.

Včasná diagnostika hyperhomocysteinémie a vymenovanie týchto jednoduchých, lacných, účinných a bezpečných prostriedkov desiatkykrát znižuje riziko mnohých život ohrozujúcich ochorení a komplikácií.

Pri hyperhomocysteinémii sa poraďte s lekárom a predpíšte liečbu.

Výživové vlastnosti pri hyperhomocysteinémii

S cieľom upevniť pozitívny výsledok a zachovať homocysteín na správnej úrovni, môžu lekári odporučiť špeciálnu diétu, čo znamená vylúčenie takýchto produktov zo stravy:

• káva, čaj (čierna a zelená);
• tvarohy, mliečne výrobky;
• pohánka;
• červené mäso (hovädzie, bravčové, jahňacie);
• obmedziť spotrebu obilnín - najviac jednu polievkovú lyžicu obilnín denne.

Vstúpte do ponuky, ktoré sú bohaté na vyššie uvedené vitamíny:

• Špenát, šalát;
• zelené fazuľa;
• karfiol, brokolica;
• tekvica, mrkva, tomel;
• ryby;
• hydinového mäsa.

Po prijatí dostatočného množstva uvedeného vitamínového komplexu bude homocysteín v bezpečnej koncentrácii a nebude potrebné žiadne špeciálne ošetrenie.

záver

Hyperhomocysteinémia je pomerne nebezpečná choroba, ktorá ohrozuje život dieťaťa počas tehotenstva alebo narúša proces počatia. Podľa štatistík má väčšina dievčat, ktoré zneužívajú napríklad kávu alebo fajčenie, sklon k hyperhomocysteinémii. Príznaky hyperhomocysteinémie nie sú výrazné, diagnóza znamená testovanie. To rozhodne stojí za to vo fáze plánovania tehotenstva. Liečba hyperhomocysteinémie naznačuje nasýtenie prospešnými zložkami, ktoré sa môžu udržiavať zahrnutím určitých potravín do stravy.

Hyperhomocysteinémia. Dôvody. Príznaky. Diagnóza. liečba

Hyperhomocysteinémia je multifaktoriálny proces zahŕňajúci genetické a negenetické mechanizmy. Príčiny hyperhomocysteinémie môžu byť dedičné a získané. Dedičné faktory možno rozdeliť na nedostatok enzýmu a nedostatok transportu.

Homocysteín sa tvorí z metionínu transmetylénovými reakciami. Kľúčovými enzýmami metabolickej cesty homocysteínu sú enzýmy cystoionín beta-syntetáza a metyléntetrahydrofolátreduktáza (MTHFR) v prítomnosti kofaktorov pyridoxínu a kyanokobalamínu a ako substrátu kyselina listová. V dôsledku génovej mutácie sa aktivita týchto enzýmov znižuje a metabolická dráha transformácie homocysteínu je narušená a jej obsah v plazme sa zvyšuje.

Zníženie obsahu potravy pyridoxínu, kyanokobalamínu a kyseliny listovej spôsobuje hyperhomocysteinémiu nielen u homozygotných nosičov, ale aj u ľudí bez mutácie génu MTHFR.

Normálny obsah homocysteínu v plazme je 5–16 µmol / L. Zvýšenie hladiny homocysteínu na 100 µmol / l je sprevádzané homocysteinúriou.

Hyperhomocysteinémia a defekty vo vývoji centrálneho nervového systému embrya sú dobre študované a vysvetľujú, ako a prečo liečba kyselinou listovou môže znížiť ich výskyt. Hyperhomocysteinémia je spojená s takouto pôrodníckou patológiou, ako je obvyklý časný úbytok tehotenstva, skorý nástup preeklampsie, prerušenie placenty, retardácia intrauterinného rastu. Súčasne I. Martinelli a kol. (2000) nenašli spojenie medzi neskorou fetálnou smrťou a hyperhomocysteinémiou.

Predpokladá sa, že hyperhomocysteinémia môže spôsobiť poškodenie endotelu v dôsledku zhoršených redox reakcií, zvýšených voľných radikálov a znížených hladín oxidu dusnatého v dôsledku účinku na aktiváciu koagulačných faktorov (tkanivový faktor a faktor XII) a / alebo inhibítorov zrážania krvi.

Hyperhomocysteinémia ako etiologický faktor reprodukčného deficitu trombofílie

V posledných rokoch sa preukázala významná úloha hyperhomocysteinémie v patogenéze mikrocirkulačných a trombotických komplikácií pri rôznych chorobách, vrátane pôrodníckej praxe. Hyperhomocysteinémia je v súčasnosti považovaná za rizikový faktor pre rad pôrodníckych komplikácií, ako je obvyklý potrat, neplodnosť v dôsledku defektov implantácie, gestaza, predčasné odlúčenie normálne umiestnenej placenty, predporodná smrť plodu, trombóza a tromboembolizmus. Spolu s niektorými ďalšími metabolickými poruchami je hyperhomocysteinémia nezávislým rizikovým faktorom pre rozvoj aterosklerózy a rôznych komplikácií spojených s trombom.

Homocysteín je aminokyselina obsahujúca síru, ktorá sa syntetizuje v tele z esenciálnej aminokyseliny metionínu prostredníctvom transmetylačnej reakcie, pričom metionín sa najprv transformuje na "aktívny" metionín. Potom sa metylová skupina z metionínu prenesie do zlúčeniny, ktorá sa metyluje za vzniku S-adenosylhomocysteínu. Výsledný homocysteín je schopný konvertovať späť na metionín, buď re-metyláciou alebo transsulfurizáciou na cysteín.

Homocysteín nie je štruktúrnym prvkom proteínov, a preto nevstúpi do tela s jedlom. Jeho jediným zdrojom je metionín. Dráhy metabolizmu homocysteínu vyžadujú účasť vitamínov (folát, vitamíny B)₆ a B₁₂, flavín adenín dinukleotidy) ako kofaktory alebo enzýmové substráty. Na premenu nadbytočného homocysteínu na metionín sú potrebné vysoké koncentrácie aktívnej formy kyseliny listovej, 5-metyltetrahydrofolátu. Hlavným enzýmom, ktorý konvertuje kyselinu listovú na jej aktívnu formu, je 5.10 metyléntetrahydrofolát reduktáza. Enzým cystationínsyntetáza (CBS) je potrebný na konverziu homocysteínu na cysteín prostredníctvom transsulfurizačnej reakcie. Kofaktorom CBS je pyridoxal fosfát (vitamín B)₆).

Intracelulárny metabolizmus homocysteínu.

Ak nie je možné úplne re-homilizovať homocysteín alebo ho previesť na cysteín, vyvinie sa stav hyperhomocysteinémie.

Samotná hyperhomocysteinémia je multifaktoriálny proces, ktorý zahŕňa genetické a negenetické aspekty metabolizmu homocysteínu. Normálny obsah homocysteínu v krvnej plazme je 5-12 µmol / l. Mierny stupeň hyperhomocysteinémie je 15-30 µmol / l, priemerný stupeň - 31-100 µmol / l. a ťažké viac ako 100 µmol / l.

Počas života sa postupne zvyšuje koncentrácia homocysteínu v krvi. Pred pubertou sú hladiny homocysteínu u chlapcov a dievčat približne rovnaké (približne 5 µmol / l). Počas puberty sa hladina homocysteínu zvyšuje na 6-7 µmol / l, u chlapcov je tento nárast výraznejší ako u dievčat. U dospelých sa hladina homocysteínu mení v oblasti 10-11 μmol / ml, u mužov je toto číslo zvyčajne vyššie ako u žien. S vekom sa hladina homocysteínu postupne zvyšuje a u žien je tento nárast vyšší ako u mužov. Postupné zvyšovanie hladiny homocysteínu s vekom sa vysvetľuje poklesom funkcie obličiek a vyššími hladinami homocysteínu u mužov - väčšou svalovou hmotou.

Hladiny homocysteínu v krvi sa môžu zvýšiť z mnohých dôvodov. Jedným z faktorov je zvýšený príjem metionínu z potravy. Preto by sa počas tehotenstva malo ďalšie vymenovanie metionínových tabliet, ktoré ešte vykonávajú niektorí lekári, vykonávať opatrne a pod kontrolou hladín homocysteínu. Najčastejšie príčiny zvýšených hladín homocysteínu sú stavy nedostatku vitamínov. Telo je obzvlášť citlivé na nedostatok kyseliny listovej a vitamínov B₆, ₁₂ a B₁. Fajčiari majú zvýšenú tendenciu k hyperhomocysteinémii. Spotreba veľkého množstva kávy je jedným z najsilnejších faktorov, ktoré prispievajú k zvýšeniu hladiny homocysteínu v krvi. U jedincov, ktorí pijú viac ako 6 šálok kávy denne, je hladina homocysteínu o 2 - 3 µmol / l vyššia ako u konzumentov bez kávy. Predpokladá sa, že negatívny účinok kofeínu na hladinu homocysteínu je spojený so zmenou funkcie obličiek a na druhej strane prostredníctvom interakcie s vitamínom B₆ (zníženie jeho úrovne). Hladiny homocysteínu sa často zvyšujú so sedavým životným štýlom. Mierne cvičenie pomáha znižovať hladinu homocysteínu s hyperhomocysteinémiou. Spotreba malých množstiev alkoholu môže znížiť hladinu homocysteínu a veľké množstvo alkoholu prispieva k rastu homocysteínu v krvi (inhibícia metionínsyntetázy acetaldehydom, zníženie hladiny folátu, vitamínu B).₁₂ a / alebo B₆).

Hladina homocysteínu ovplyvňuje príjem mnohých liekov. Ich mechanizmus účinku môže súvisieť s účinkom na pôsobenie vitamínov, na produkciu homocysteínu, na funkciu obličiek a na hladinu hormónov. Mimoriadne dôležité sú metotrexát (antagonista kyseliny listovej, často používaný na liečbu psoriázy), antikonvulzíva (fenytoín atď., Vyprázdňovanie rezerv kyseliny listovej v pečeni), oxid dusný (liek používaný počas anestézie a úľava od bolesti pri pôrode, inaktivácia vitamínu B₁₂), metformín (liek používaný na liečbu diabetu a syndrómu polycystických ovárií) a H antagonistov₂-receptory (ovplyvňujú absorpciu vitamínu B₁₂) aminofylín (inhibuje aktivitu vitamínu B)₆, často používané v pôrodníckych nemocniciach na liečbu gestazózy). Hladiny homocysteínu môžu byť nepriaznivo ovplyvnené hormonálnymi kontraceptívami, ale nie vždy to tak je. Ďalším faktorom, ktorý prispieva k zvýšeniu hladín homocysteínu, sú niektoré komorbidné stavy. Najdôležitejšie z nich sú stavy nedostatku vitamínov a zlyhanie obličiek. Choroby štítnej žľazy, diabetes, psoriáza a leukémia môžu prispieť k významnému zvýšeniu hladiny homocysteínu v krvi. Jednou z hlavných príčin stavov s nedostatkom vitamínov vedúcich k hyperhomocysteinémii sú ochorenia gastrointestinálneho traktu sprevádzané porušením absorpcie vitamínov (malabsorpčný syndróm). To vysvetľuje vyššiu frekvenciu vaskulárnych komplikácií v prítomnosti chronických ochorení gastrointestinálneho traktu, ako aj skutočnosť, že₁₂-nedostatok vitamínov častou príčinou smrti nie je anémia, ale mozgová príhoda a infarkt myokardu.

Účasť homocysteínu na vzniku trombózy

S funkčným nedostatkom enzýmu alebo znížením množstva vitamínu B₁₂ homocysteín ešte nie je eliminovaný mimo bunky, ale je vystavený pôsobeniu enzýmu CBS s katalytickou účasťou vitamínu B₆ a cez medziprodukt sa cystationín ireverzibilne transformuje na cysteín. Ak obe reakcie nepokračujú vo vnútri bunky, potom sa homocysteín vylučuje do medzibunkového priestoru a krvného obehu. Ide o druh ochrannej reakcie proti toxickému účinku homocysteínu na bunku. Zvýšené hladiny homocysteínu spôsobujú poškodenie cievneho tkaniva a narušujú rovnováhu koagulantu. Homocysteín môže mať súčasne priamy cytotoxický účinok na endotel a poškodiť ho inými molekulami. Súčasne sa zvyšuje spotreba oxidu dusnatého, ktorý sa používa na neutralizáciu homocysteínu. Nevyužitý homocysteín sa autooxiduje na formu H₂ach₂, superoxid a hydroxylové radikály poškodzujúce endotel. Okrem toho pod vplyvom homocysteínu dochádza k nadmernej proliferácii buniek hladkého svalstva ciev.

Zvýšené hladiny homocysteínu spôsobujú aktiváciu krvných doštičiek a hyperaggregáciu. Charakteristické je zvýšenie agregácie agonistov krvných doštičiek a vazokonstrikčného tromboxánu A₂.

Samotný homocysteín má prokoagulačné vlastnosti, čo spôsobuje aktiváciu faktora XII, faktora V a tkanivového faktora. Ďalšími možnými mechanizmami sú zníženie aktivity antitrombínu III a endogénneho heparínu, ako v obehu, tak na endoteli, ako aj zníženie obsahu trombomodulínu na povrchu vnútornej výstelky cievy.

Vzhľadom na zvláštnosti fyziologickej adaptácie hemostatického systému na graviditu sa absolútna väčšina genetických a získaných foriem trombofílie klinicky prejavuje počas gestačného procesu a ako sa ukázalo, nielen vo forme trombózy, ale aj vo forme typických pôrodníckych komplikácií. Proces implantácie, invázie trofoblastov a ďalšie fungovanie placenty je viacstupňový proces endotelových hemostasiologických interakcií s komplexnou reguláciou, ktorý je objektívne narušený trombotickou tendenciou av prípade genetických defektov koagulácie. Tieto porušenia sa môžu prejaviť vo všetkých štádiách tehotenstva, počnúc okamihom počatia. Mikrotrombóza a poruchy mikrocirkulácie s hyperhomocysteinémiou vedú k mnohým porodnickým komplikáciám. Porušenie placentárnej funkcie nastáva v dôsledku mikrotrombózy v intervillousovom priestore a placentárnych ciev a súbežnej trombofílie nerovnováhy medzi tromboxánom A₂ a prostacyklín, ktorý vedie k spazmu špirálových artérií a prudkému zvýšeniu rezistencie cievneho lôžka maternice.

Porušenie placentácie a fetoplacentálneho obehu (zmena kvality špirálových artérií a narušenie ich invázie do trofoblastu) môže spôsobiť poruchy reprodukcie v skorých štádiách: potrat tehotenstva a neplodnosť v dôsledku defektov v implantácii embrya. V neskorších štádiách tehotenstva je hyperhomocysteinémia príčinou vzniku chronickej placentárnej insuficiencie a chronickej intrauterinálnej hypoxie plodu. To vedie k narodeniu detí s nízkou pôrodnou hmotnosťou a zníženiu funkčných rezerv všetkých systémov podporujúcich život novorodencov a vývoj radu komplikácií novorodeneckého obdobia.

Hyperhomocysteinémia môže byť jednou z príčin vzniku generalizovanej mikroangiopatie v druhej polovici tehotenstva, ktorá sa prejavuje neskorou toxikózou (gestoza): nefropatiou, preeklampsiou a eklaciou. Hyperhomocysteinémia je charakterizovaná rozvojom ťažkých, často nekontrolovateľných podmienok, ktoré môžu viesť k predčasnému ukončeniu tehotenstva zo zdravotných dôvodov. Narodenie nezrelého predčasne narodeného dieťaťa v takýchto prípadoch je sprevádzané vysokou detskou úmrtnosťou a veľkým percentom neonatálnych komplikácií.

Homocysteín voľne prechádza placentou a môže mať teratogénny a fetotoxický účinok. Ukázalo sa, že hyperhomocysteinémia je jednou z príčin anencefálie a sprievodného medulárneho kanála. Anencefália vedie k absolútnej mortalite a „spina bifida“ - k rozvoju závažných neurologických problémov u dieťaťa, vrátane motorickej paralýzy, celoživotnej invalidity a predčasnej smrti. Priamy toxický účinok nadmerného homocysteínu na nervový systém plodu nemožno vylúčiť. Často existuje kombinácia dedičných alebo získaných foriem hyperhomocysteinémie so zvýšením hladiny protilátok proti fosfolipidom (kardiolipín). V tomto prípade môže byť tvorba takýchto protilátok považovaná za sekundárnu autoimunitnú reakciu. V niektorých prípadoch nie je tvorba protilátok proti fosfolipidom (kardiolipín) spojená s hyperhomocysteinémiou (ochorenia spojivového tkaniva, užívanie určitých liekov, vírusových a bakteriálnych infekcií, zhubných nádorov). Úloha homocysteínu pri zhoršenej reprodukčnej funkcii u žien, ako aj účinok hyperhomocysteinémie v kombinácii so zvýšením hladiny protilátok proti fosfolipidom (kardiolipín) na zvýšenie rizika manifestácie placentárnej insuficiencie v porovnaní s účinkami hyperhomocysteinémie alebo antifosfolipidového syndrómu. To naznačuje možnú potenciáciu patologických účinkov homocysteínu a protilátok proti kardiolipínu. Hyperhomocysteinémia je teda nezávislým multifaktoriálnym stavom rizika vzniku tehotenských komplikácií s prvkami kaskádového samoosilňovania. Vzhľadom na závažnosť možných následkov hyperhomocysteinémie sa odporúča kontrolovať hladinu homocysteínu pre všetky ženy, ktoré sa pripravujú na tehotenstvo. Je povinné kontrolovať hladinu homocysteínu u pacientov s predtým pôrodnými komplikáciami au žien, ktorých príbuzní mali mŕtvicu, srdcové infarkty a trombózu pred 45-50 rokmi. Tradičné metódy udržiavania trombofilných stavov počas tehotenstva (vrátane redukcie hladín homocysteínu) významne zlepšujú prognózu tehotenstva u žien s rizikovými faktormi potratu. Náš výskum ukazuje, že včasná korekcia hyperhomocysteinémie môže dramaticky znížiť agresivitu tela tehotnej ženy smerom k placentárnej funkcii av niektorých prípadoch úplne eliminovať trombofilný stav. Profylaktické podávanie ďalších dávok kyseliny listovej a vitamínov B môže zvýšiť prah aktivácie hemostatického systému a znížiť riziko zhoršenej placentárnej funkcie. To ukazuje, že potreba a kvalita výskumu profilu homocysteínu u pacientov s klinikou vaskulárnej patológie je reálnou šancou na diagnostický, terapeutický a prognostický úspech v boji proti pôrodníckym komplikáciám, ako aj pri väčšine cievnych patológií.

Urobte testy po celú dobu v rovnakom laboratóriu - a vaše osobné ukazovatele normy budú približne známe vášmu lekárovi a akékoľvek odchýlky od normy budú okamžite zaznamenané nimi.