BAR - nedostatočne študované, ale účinné antihypertenzíva

Hľadanie spoľahlivého antihypertenzného lieku s minimálnymi nežiaducimi reakciami trvá niekoľko storočí. Počas tejto doby boli zistené príčiny nárastu tlaku, boli vytvorené mnohé skupiny liekov. Všetci majú rôzne mechanizmy pôsobenia. Ale najúčinnejšie sú lieky, ktoré ovplyvňujú humorálnu reguláciu krvného tlaku. Najspoľahlivejšie z nich sú v súčasnosti považované za blokátory angiotenzínových receptorov (BAR).

Historické informácie

Jednou z prvých skupín liekov, ktoré ovplyvňujú humorálnu reguláciu tlaku, boli ACE inhibítory. Prax však ukázala, že nie sú dostatočne účinné. Koniec koncov, látka, ktorá zvyšuje tlak (angiotenzín 2) sa vyrába pod vplyvom iných enzýmov. V srdci svojho vzhľadu prispieva k enzýmu chymaza. Preto bolo potrebné nájsť liek, ktorý by blokoval produkciu angiotenzínu 2 vo všetkých orgánoch alebo by bol jeho antagonistom.

V roku 1971 bol vytvorený prvý peptidový liek, saralazín. Vo svojej štruktúre je podobný angiotenzínu 2. A preto sa viaže na receptory angiotenzínu (AT), ale nezvyšuje tlak. Liek funguje najlepšie so zvýšeným množstvom renínu. A s feochromocytómom sa pod vplyvom saralazínu uvoľňuje veľké množstvo adrenalínu. Hoci tento liek je účinným antihypertenzívom, má mnoho nevýhod:

• Syntéza Saralazínu je časovo náročný, nákladný proces.
• V tele je okamžite zničená peptidázami, pôsobí iba 6-8 minút.
• Liek sa musí podávať intravenózne, kvapkaním.

Preto nebola široko rozšírená. Používa sa na liečbu hypertenznej krízy.

Hľadanie účinnejšej, dlhodobo pôsobiacej drogy pokračovalo. V roku 1988 bol vytvorený prvý nepeptidový BAR, losartan. Začalo sa široko používať v roku 1993.

Neskôr sa zistilo, že blokátory angiotenzínových receptorov sú účinné pri liečbe hypertenzie, dokonca aj pri takýchto komorbiditách, ako sú:

• diabetes typu 2;
• nefropatia;
• chronického srdcového zlyhania.

Väčšina liekov v tejto skupine má krátkodobý účinok, ale teraz boli vytvorené rôzne BAR, ktoré poskytujú dlhodobý pokles tlaku.

Prečo a ako BAR znižuje krvný tlak

Funkciu regulácie krvného tlaku vykonáva polypeptid angiotenzínu 2, jeho konkurencia je BAR. Viažu sa na AT receptory, ale na rozdiel od angiotenzínu 2 nespôsobujú:

• vazokonstrikčné pôsobenie;
• uvoľňovanie norepinefrínu, adrenalínu;
• zadržiavanie sodíka a vody;
• zvýšenie objemu cirkulujúcej krvi.

Blokátory angiotenzínových receptorov nielen znižujú krvný tlak. Rovnako ako ACE inhibítory:

• zlepšenie funkcie obličiek pri diabetickej nefropatii;
• zníženie hypertrofie ľavej komory;
• zlepšenie krvného obehu pri chronickom srdcovom zlyhaní.

BAR sa tiež používa na prevenciu aterosklerózy, štrukturálnych zmien v srdcových a obličkových tkanivách.

Mnohé BARs boli vytvorené a len lekár si môže vybrať, ktorá droga je lepšia. Koniec koncov, líšia sa nielen v ich štruktúre.

Blokátory angiotenzínových receptorov môžu byť aktívne formy liečiv a proliečiv. Napríklad valsartan, telmisartan, samotný eprosartan majú farmakologickú aktivitu. A candesartan sa aktivuje po metabolických transformáciách.

Taktiež BAR môže mať aktívne metabolity. Majú:

Aktívne metabolity týchto liekov sú silnejšie a vydržia oveľa dlhšie ako samotné lieky. Napríklad aktívny metabolit losartanu pôsobí 10-40-krát účinnejšie.

Aj receptor BAR sa líši v mechanizme väzby receptora:

• konkurenčné antagonisty (losartan, eprosortan) sa viažu reverzibilne na receptory;
• nekompetitívnych antagonistov (valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan).

V súčasnosti prebiehajú klinické štúdie o tom, ako presne BAR ovplyvňuje receptory.

Dôležité vedieť! Výskum BAR sa práve začal a skončí najskôr za 4 roky. Už je však známe, že sa nemôžu užívať počas tehotenstva, bilaterálnej stenózy renálnych artérií, hyperkalémie.

Vlastnosti použitia baru

Na rozdiel od saralaziny majú nové lieky dlhší účinok, môžu sa užívať vo forme tabliet. Moderné blokátory angiotenzínových receptorov sa dobre viažu na plazmatické proteíny. Minimálne trvanie ich odstránenia z tela je 9 hodín.

Môžu sa užívať bez ohľadu na jedlo. Najväčšie množstvo liečiva v krvi je dosiahnuté po 2 hodinách, pričom pri konštantnom používaní sa stacionárna koncentrácia nastaví do týždňa.

BAR sa tiež používa na liečbu hypertenzie, ak sú ACE inhibítory kontraindikované. Dávka závisí od typu zvoleného liečiva a individuálnych charakteristík pacienta.

Odporučiť BAR opatrne, pretože v súčasnosti prebieha výskum a všetky vedľajšie účinky neboli identifikované. Najbežnejšie predpísané:

• valsartan;
• irbesartan;
• kandesartan;
• losartan;
• telmisartan;
• eprosartan.

Hoci všetky tieto lieky sú blokátory angiotenzínu 2, ich účinok je trochu odlišný. Správne vybrať najúčinnejší liek, v závislosti na individuálnych charakteristikách pacienta môže byť len lekár.

valsartan

Je predpísaný na liečbu hypertenzie. Blokuje iba AT-1 receptory, ktoré sú zodpovedné za privedenie cievnej steny do tónu. Po jednorazovej aplikácii sa účinok prejaví po 2 hodinách, pričom dávka je predpísaná lekárom v závislosti od individuálnych charakteristík pacienta, pretože v niektorých prípadoch môže liek poškodiť.

1. Pred použitím je nutná korekcia narušenia metabolizmu soli a vody. Keď hyponatrémia, použitie diuretík valsartanu môže spôsobiť pretrvávajúcu hypotenziu.
2. U pacientov s renovaskulárnou hypertenziou je potrebné kontrolovať hladiny kreatinínu a močoviny v sére.
3. Pretože liek sa vylučuje hlavne žlčou, neodporúča sa pre obštrukciu žlčových ciest.
4. Valsartan môže spôsobiť kašeľ, hnačku, opuchy, poruchy spánku a znížené libido. S jeho použitím významne zvyšuje riziko vírusových infekcií.
5. Pri užívaní lieku sa odporúča byť opatrný pri vykonávaní potenciálne nebezpečnej práce, pri riadení vozidla.

Kvôli nedostatočným znalostiam sa valsartan nepredpisuje deťom, ktoré sú tehotné alebo dojčiace. Používajte opatrne s inými liekmi.

irbesartan

Znižuje koncentráciu aldosterónu, eliminuje vazokonstrikčný účinok angiotenzínu 2, znižuje záťaž na srdce. Ale nepotláča kinázu, ktorá ničí bradykín. Maximálny účinok lieku je 3 hodiny po podaní. S ukončením terapeutického priebehu krvného tlaku sa postupne vracia na svoju pôvodnú hodnotu. Na rozdiel od väčšiny BAR irbesartan neovplyvňuje metabolizmus lipidov, a preto nebráni rozvoju aterosklerózy.

Liek sa musí užívať denne v rovnakom čase. Ak vám chýba príjem, potom sa nabudúce dávka nemôže zdvojnásobiť.

Irbesartan môže spôsobiť: t

Na rozdiel od valsartanu sa môže kombinovať s diuretikami.

kandesartan

Liek rozširuje krvné cievy, znižuje srdcový tep a tón cievnej steny, zlepšuje prietok krvi obličkami, urýchľuje vylučovanie vody a solí. Antihypertenzívny účinok sa prejavuje postupne a trvá jeden deň. Dávka sa vyberala individuálne v závislosti od rôznych faktorov.

1. Pri ťažkom zlyhaní obličiek sa liečba začína nízkymi dávkami.
2. V prípade ochorení pečene sa liek odporúča užívať s opatrnosťou, pretože metabolit, ktorý sa tvorí v pečeni z prekurzora liečiva, je najaktívnejší.
3. Je nežiaduce kombinovať candesartan s diuretikami, môže sa vyvinúť pretrvávajúca hypotenzia.

Liek sa neodporúča tehotným ženám, dojčiacim matkám a deťom z dôvodu nedostatočných vedomostí. Absolútna kontraindikácia pri používaní obličiek a pečene.

Losartan draselný

Okrem toho, že tento BAR účinne znižuje krvný tlak, zvyšuje vylučovanie vody a sodíka z tela, znižuje koncentráciu kyseliny močovej v krvi. Na dosiahnutie pozitívneho účinku pri liečbe hypertenzie sa odporúča dlhý priebeh liečby najmenej 3 týždne. Dávka sa vyberá individuálne a závisí od niekoľkých faktorov:

1. Prítomnosť sprievodných ochorení. Pri zlyhaní funkcie pečene predpisujte minimálne množstvo.
2. Pri kombinovanej liečbe losartanom s diuretikami nemá denná dávka prekročiť 25 mg.
3. Ak sa vyskytnú vedľajšie účinky (závraty, hypotenzia), množstvo lieku sa nezníži, pretože majú slabý a posunutý charakter.

Hoci liek nemá výrazné nežiaduce reakcie a kontraindikácie, neodporúča sa počas tehotenstva, dojčenia, detí. Optimálnu dávku zvolí lekár.

telmisartan

Jeden z najsilnejších BAR. Je schopný vytesniť angiotenzín 2 z väzby na ATi receptory, ale nevykazuje afinitu k iným AT receptorom. Dávka sa predpisuje individuálne, pretože v niektorých prípadoch stačí na vyvolanie hypotenzie aj malé množstvo lieku. Na rozdiel od losartanu a candesartanu sa dávkovanie pri poškodení obličiek nemení.

Neodporúča sa telmisartan:

• pacientov s primárnym aldosteronizmom;
• s ťažkou poruchou funkcie pečene a obličiek;
• tehotných, dojčiacich detí a dospievajúcich.

Telmisartan môže spôsobiť hnačku, dyspepsiu a angioedém. Použitie lieku vyvoláva rozvoj infekčných ochorení. Tam môže byť bolesť v dolnej časti chrbta, svalov.

Dôležité vedieť! Maximálny antihypertenzívny účinok sa dosiahne najskôr jeden mesiac po začatí liečby. Preto nie je možné zvýšiť dávku telmisartanu, ak liečba nie je účinná v prvých týždňoch liečby.

eprosartan

U zdravých ľudí eprosart inhibuje účinok angiotenzínu 2 na krvný tlak, prietok krvi obličkami a sekréciu aldosterónu. V prípade arteriálnej hypertenzie poskytuje konštantný a mierny hypotenzívny účinok, ktorý pretrváva počas dňa. Po užití prvej dávky sa ortostatická hypotenzia nevyskytuje (pokles tlaku pri zmene polohy tela). Náhle prerušenie príjmu nie je sprevádzané ťažkou hypertenziou. Eprosartan nemá žiadny vplyv na srdcovú frekvenciu, hladinu cukru v krvi. Z tohto dôvodu nie je žiadny zvláštny klinický význam pre liečbu hypertenzie pri diabetes mellitus, tachykardii.

Eprosartan je účinný pri liečbe primárnej hypertenzie. Odporúča sa na zlyhanie obličiek rôznej závažnosti.

Pri použití sa môžu vyskytnúť vedľajšie reakcie: t

• závraty;
• hnačka;
• nádcha;
• bolesť hlavy;
• kašeľ;
• dýchavičnosť;
• bolesť na hrudníku.

Tieto vedľajšie účinky sú krátkodobé, nevyžaduje sa žiadna ďalšia liečba alebo sa liek odstraňuje.

Eprosartan sa neodporúča u gravidných žien, detí s primárnym hyperaldosteronizmom, so stenózou renálnej artérie.

Je dôležité si pamätať! Akcia BAR sa stále skúma. Preto sa neodporúčajú deťom, ktoré sú tehotné, v kombinácii s inými liekmi. Identifikované vedľajšie účinky sú menšie, ale iba lekár môže predpísať terapeutický priebeh, pretože dávkovanie a trvanie liečby závisí od rôznych faktorov, vrátane mechanizmu účinku liekov súvisiacich s BAR.

Farmakologická skupina - Antagonisty receptora angiotenzínu II (AT₁-podtyp)

Prípravky podskupín sú vylúčené. umožniť

popis

Antagonisty receptora angiotenzínu II alebo blokátory AT₁-receptory - jedna z nových skupín antihypertenzív. Kombinuje lieky, ktoré modulujú fungovanie systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) prostredníctvom interakcie s receptormi angiotenzínu.

RAAS hrá dôležitú úlohu pri regulácii krvného tlaku, patogenéze arteriálnej hypertenzie a chronického srdcového zlyhania (CHF), ako aj mnohých ďalších ochorení. Angiotenzíny (z angio-vaskulárneho a tenzného napätia) - peptidy vytvorené v tele z angiotenzinogénu, čo je glykoproteín (alfa₂-globulín) krvnej plazmy, syntetizovanej v pečeni. Pod vplyvom renínu (enzým tvorený v juxtaglomerulárnom aparáte obličiek) je polypeptid angiotenzinogénu, ktorý nemá tlakovú aktivitu, hydrolyzovaný za vzniku angiotenzínu I, biologicky inaktívneho dekapeptidu, ktorý ľahko podlieha ďalším transformáciám. Pod pôsobením angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) vytvoreného v pľúcach sa angiotenzín I konvertuje na oktapeptid - angiotenzín II, čo je vysoko aktívna endogénna pressorová zlúčenina.

Angiotenzín II je hlavným efektorovým peptidom RAAS. Má silný vazokonstriktorový účinok, zvyšuje okrúhle ohnisko, spôsobuje rýchle zvýšenie krvného tlaku. Okrem toho stimuluje sekréciu aldosterónu a vo vysokých koncentráciách zvyšuje vylučovanie antidiuretického hormónu (zvýšená reabsorpcia sodíka a vody, hypervolémia) a spôsobuje aktiváciu sympatiku. Všetky tieto účinky prispievajú k rozvoju hypertenzie.

Angiotenzín II sa rýchlo metabolizuje (polčas je 12 minút) s účasťou aminopeptidázy A s tvorbou angiotenzínu III a ďalej pod vplyvom aminopeptidázy N-angiotenzínu IV, ktorý má biologickú aktivitu. Angiotenzín III stimuluje produkciu aldosterónu v nadobličkách, má pozitívnu inotropnú aktivitu. Predpokladá sa, že angiotenzín IV je zapojený do regulácie hemostázy.

Je známe, že popri systémovom prietoku RAAS, ktorého aktivácia vedie k krátkodobým účinkom (vrátane vazokonstrikcie, zvýšeného krvného tlaku, sekrécie aldosterónu), sú lokálne (tkanivové) RAAS v rôznych orgánoch a tkanivách, vrátane v srdci, obličkách, mozgu, krvných cievach. Zvýšená aktivita tkanivového RAAS spôsobuje dlhodobé účinky angiotenzínu II, ktoré prejavujú štrukturálne a funkčné zmeny v cieľových orgánoch a vedú k rozvoju takých patologických procesov, ako je hypertrofia myokardu, myofibróza, aterosklerotická vaskulárna lézia, poškodenie obličiek atď.

V súčasnosti sa ukázalo, že u ľudí sú okrem ACE-dependentnej cesty konvertovania angiotenzínu I na angiotenzín II alternatívne spôsoby - za účasti chymasov, katepsínu G, tonínu a ďalších serínových proteáz. Chymasy alebo proteázy podobné chymotrypsínu sú glykoproteíny s molekulovou hmotnosťou približne 30 000. Chymasy majú vysokú špecificitu voči angiotenzínu I. V rôznych orgánoch a tkanivách prevažujú buď ACE-dependentné alebo alternatívne spôsoby tvorby angiotenzínu II. V ľudskom tkanive myokardu sa teda detegovala srdcová serínová proteáza, jej DNA a mRNA. Zároveň je najväčšie množstvo tohto enzýmu obsiahnuté v myokarde ľavej komory, kde dráha chymázy predstavuje viac ako 80%. Tvorba angiotenzínu II závislá od chiamázy je prevládajúca v intersticiálnom systéme myokardu, adventitíde a vaskulárnom médiu, zatiaľ čo v krvnej plazme je závislá od ACE.

Angiotenzín II sa môže tiež vytvoriť priamo z angiotenzinogénu prostredníctvom reakcií katalyzovaných aktivátorom tkaniva plazminogénu, tonínom, katepsínom G atď.

Predpokladá sa, že aktivácia alternatívnych ciest na tvorbu angiotenzínu II hrá veľkú úlohu v procesoch kardiovaskulárnej remodelácie.

Fyziologické účinky angiotenzínu II, podobne ako iné biologicky aktívne angiotenzíny, sa realizujú na bunkovej úrovni prostredníctvom špecifických receptorov angiotenzínu.

Doteraz sa zistila existencia niekoľkých podtypov receptorov angiotenzínu: AT₁, AT₂, AT₃ a AT₄ a ďalšie

U ľudí boli identifikované dva subtypy receptorov angiotenzínu II viazaných na membránu, viazaných na G-proteín a subtypy AT, ktoré boli najviac študované.₁ a AT₂.

AT₁-receptory sú lokalizované v rôznych orgánoch a tkanivách, hlavne v hladkých svaloch krvných ciev, srdci, pečeni, kôre nadobličiek, obličkách, pľúcach, v niektorých oblastiach mozgu.

Väčšina fyziologických účinkov angiotenzínu II, vrátane nežiaducich účinkov, je sprostredkovaná protilátkami.₁-receptory:

- arteriálnej vazokonstrikcie, vrátane vazokonstrikcia renálnych glomerulárnych arteriol (najmä tých, ktoré odchádzajú), zvýšenie hydraulického tlaku v glomeruloch obličiek,

- zvýšená reabsorpcia sodíka v proximálnych renálnych tubuloch,

- sekréciu aldosterónu kôrou nadobličiek,

- sekrécia vazopresínu, endotelínu-1,

- zvýšené uvoľňovanie norepinefrínu zo sympatických nervových zakončení, aktivácia sympatikotrenálneho systému,

- proliferácia buniek hladkého svalstva ciev, hyperplázia intimy, hypertrofia kardiomyocytov, stimulácia procesov vaskulárnej a remodelovania ciev.

Pri hypertenzii na pozadí nadmernej aktivácie RAAS, sprostredkovaného AT₁-účinky angiotenzínu II priamo alebo nepriamo prispievajú k zvýšeniu krvného tlaku. Okrem toho stimulácia týchto receptorov je sprevádzaná škodlivým účinkom angiotenzínu II na kardiovaskulárny systém, vrátane rozvoja hypertrofie myokardu, zhrubnutia arteriálnej steny atď.

Účinky angiotenzínu II sprostredkované protilátkami₂-receptory boli objavené len v posledných rokoch.

Veľké množstvo AT₂-receptory nachádzajúce sa v tkanivách plodu (vrátane mozgu). V postnatálnom období množstvo AT₂-receptory v ľudských tkanivách. Experimentálne štúdie, najmä u myší, v ktorých bol prerušený gén kódujúci AT₂-receptory naznačujú ich účasť v procesoch rastu a dozrievania, vrátane proliferácie a diferenciácie buniek, vývoja embryonálnych tkanív a tvorby prieskumného správania.

AT₂-receptory sa nachádzajú v srdci, krvných cievach, nadobličkách, obličkách, niektorých oblastiach mozgu, reprodukčných orgánoch vrátane t v maternici, atrezirovanny folikuly vaječníkov, ako aj v kožných poraneniach. Ukazuje sa, že počet AT₂-receptory sa môžu zvyšovať s poškodením tkaniva (vrátane krvných ciev), infarktu myokardu, zlyhania srdca. Predpokladá sa, že tieto receptory sa môžu podieľať na procesoch regenerácie tkaniva a programovanej smrti buniek (apoptóza).

Nedávne štúdie ukázali, že kardiovaskulárne účinky angiotenzínu II sprostredkované AT₂-receptorov, opačný účinok spôsobený excitáciou at₁-receptory a sú relatívne mierne. AT stimulácia₂-receptory je sprevádzaný vazodilatáciou, inhibíciou bunkového rastu, vrátane potlačenie bunkovej proliferácie (endotelové a hladké svalové bunky cievnej steny, fibroblastov, atď.), inhibíciu hypertrofie kardiomyocytov.

Fyziologická úloha receptorov angiotenzínu II druhého typu (AT₂) u ľudí a ich vzťah s kardiovaskulárnou homeostázou v súčasnosti nie je úplne objasnený.

Syntetizovali sa vysoko selektívne antagonisty AT₂-receptory (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), ktoré sa používajú v experimentálnych štúdiách RAAS.

Iné receptory angiotenzínu a ich úloha u ľudí a zvierat je nedostatočne pochopená.

AT podtypy boli izolované z kultúry potkaních mesangiových buniek₁-receptory - AT_1a a AT_1b, odlišné afinity k peptidovým agonistom angiotenzínu II (u ľudí sa tieto subtypy nenašli). AT sa izoloval z placenty potkana._1c-subtyp receptora, ktorého fyziologická úloha ešte nie je jasná.

AT₃-receptory s afinitou k angiotenzínu II sa nachádzajú na membránach neurónov, ich funkcia nie je známa. AT₄-receptory nachádzajúce sa na endotelových bunkách. Angiotenzín IV v interakcii s týmito receptormi stimuluje uvoľňovanie inhibítora plazminogénového aktivátora typu 1 z endotelu. AT₄-receptory boli tiež nájdené na neuronálnych membránach, vrátane. v hypotalame, pravdepodobne v mozgu, sprostredkúvajú kognitívne funkcie. Tropic to AT₄-Okrem angiotenzínu IV má angiotenzín III tiež receptory.

Dlhodobé štúdie RAAS odhalili nielen dôležitosť tohto systému pri regulácii homeostázy, vo vývoji kardiovaskulárnej patológie, ale aj vplyv na funkcie cieľových orgánov, medzi ktorými sú najdôležitejšie srdce, krvné cievy, obličky a mozog, ale aj tvorba liekov, úmyselne konali na jednotlivých väzbách RAAS.

Vedeckým základom pre tvorbu liekov pôsobiacich blokovaním receptorov angiotenzínu bola štúdia inhibítorov angiotenzínu II. Experimentálne štúdie ukazujú, že antagonisty angiotenzínu II, ktoré sú schopné blokovať jeho tvorbu alebo pôsobenie, a tým znižovať aktivitu RAAS, sú inhibítory tvorby angiotenzinogénu, inhibítory syntézy renínu, inhibítory tvorby ACE alebo inhibítory aktivity, protilátky, antagonisty receptora angiotenzínu, vrátane syntetických nepeptidových zlúčenín, špecifické blokujúce protilátky₁-receptory atď.

Prvý blokátor receptorov angiotenzínu II, zavedený do terapeutickej praxe v roku 1971, bol saralazín, peptidová zlúčenina podobná štruktúre ako angiotenzín II. Saralazín blokoval presorický účinok angiotenzínu II a znížil tón periférnych ciev, znížil plazmatický aldosterón, znížil krvný tlak. Avšak v polovici 70. rokov. Skúsenosti so saralazinou ukázali, že má vlastnosti čiastočného agonistu av niektorých prípadoch poskytuje slabo predvídateľný účinok (vo forme nadmernej hypotenzie alebo hypertenzie). Súčasne sa prejavil dobrý hypotenzívny účinok v podmienkach spojených s vysokou hladinou renínu, zatiaľ čo na pozadí nízkej hladiny angiotenzínu II alebo rýchlym vstrekovaním sa zvýšil krvný tlak. Kvôli prítomnosti agonistických vlastností, ako aj kvôli zložitosti syntézy a potrebe parenterálneho podávania, Saralazín nedostával široké praktické použitie.

Na začiatku 90. rokov sa syntetizoval prvý nepeptidový selektívny antagonista AT.₁-účinne, keď sa užívajú perorálne - losartan, ktorý sa prakticky používa ako antihypertenzívum.

V súčasnosti sa používa niekoľko syntetických nepeptidových selektívnych protilátok alebo sa podrobujú klinickým skúškam vo svetovej lekárskej praxi.₁-blokátory - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan a tazosartan ešte nie sú registrované v Rusku).

Existuje niekoľko klasifikácií antagonistov receptora angiotenzínu II: chemickou štruktúrou, farmakokinetickými vlastnosťami, mechanizmom väzby receptora atď.

Podľa chemickej štruktúry nepeptidových blokátorov AT₁-receptory môžu byť rozdelené do 3 hlavných skupín: t

- bifenylové tetrazolové deriváty: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- bifenylové nettrazolovové zlúčeniny - telmisartan;

- Ne-bifenylové nettrazolové zlúčeniny - eprosartan.

Podľa prítomnosti farmakologickej aktivity, AT blokátory₁-receptory sa delia na aktívne dávkové formy a proliečivá. Takže valsartan, irbesartan, telmisartan, samotný eprosartan majú farmakologickú aktivitu, zatiaľ čo kandesartan cilexetil sa stáva aktívnym len po metabolických transformáciách v pečeni.

Okrem toho, AT₁-blokátory sa líšia v závislosti od prítomnosti alebo neprítomnosti aktívnych metabolitov. Aktívne metabolity sú dostupné v losartane a tazosartane. Napríklad aktívny metabolit losartanu - EXP-3174 má silnejší a dlhodobejší účinok ako losartan (farmakologickou aktivitou, EXP-3174 presahuje losartan 10 - 40 krát).

Podľa mechanizmu viazania receptorov, AT blokátorov₁-receptory (rovnako ako ich aktívne metabolity) sa delia na kompetitívnych a nekompetitívnych antagonistov angiotenzínu II. Losartan a eprosartan sa teda reverzibilne viažu na AT.₁-receptory a sú kompetitívnymi antagonistami (t.j. za určitých podmienok, napríklad so zvýšenými hladinami angiotenzínu II v odozve na zníženie BCC, môžu byť vytesnené z väzbových miest), zatiaľ čo valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan a aktívny metabolit losartanu EXP −3174 pôsobia ako nekompetitívne antagonisty a nevratne sa viažu na receptory.

Farmakologický účinok tejto skupiny liečiv je spôsobený elimináciou kardiovaskulárnych účinkov angiotenzínu II, vč. vazopresorických.

Predpokladá sa, že antihypertenzívny účinok a iné farmakologické účinky antagonistov receptora angiotenzínu II sa realizujú niekoľkými spôsobmi (jedným priamym a niekoľkými sprostredkovanými).

Hlavný mechanizmus účinku liekov tejto skupiny je spojený s blokádou AT₁-receptory. Všetky z nich sú vysoko selektívnymi antagonistami AT₁-receptory. Ukázalo sa, že ich afinita k AT₁- prevyšuje AT₂-tisíckrát pre receptory: pre losartan a eprosartan viac ako 1 000-krát, telmisartan - viac ako 3 000, irbesartan - 8,5 tisíc, aktívny metabolit losartanu EXP - 3174 a candesartan - 12 000, olmesartan - 12, 5 tisíc, valsartan - 20 tisíc krát.

AT blokáda₁-Tieto receptory zabraňujú rozvoju účinkov angiotenzínu II sprostredkovaných týmito receptormi, čo zabraňuje nežiaducemu účinku angiotenzínu II na vaskulárny tón a je sprevádzané znížením zvýšeného krvného tlaku. Dlhodobé užívanie týchto liekov vedie k oslabeniu proliferatívnych účinkov angiotenzínu II vo vzťahu k bunkám hladkého svalstva ciev, mezangiálnym bunkám, fibroblastom, zníženiu hypertrofie kardiomyocytov atď.

Je známe, že AT₁-receptory juxtaglomerulárneho aparátu obličiek sa podieľajú na regulácii uvoľňovania renínu (podľa princípu negatívnej spätnej väzby). AT blokáda₁-receptor spôsobuje kompenzačné zvýšenie aktivity renínu, zvýšenú produkciu angiotenzínu I, angiotenzínu II, atď.

V podmienkach vysokého obsahu angiotenzínu II na pozadí AT blokády₁-Receptory receptorov vykazujú ochranné vlastnosti tohto peptidu, realizované prostredníctvom stimulácie AT₂-receptory a exprimované vo vazodilatácii, spomalení proliferačných procesov, atď.

Okrem toho sa na pozadí zvýšenej hladiny angiotenzínov I a II tvorí angiotenzín (1 - 7). Angiotenzín (1 - 7) vzniká z angiotenzínu I pôsobením neutrálnej endopeptidázy a angiotenzínu II pôsobením prolyl endopeptidázy a je ďalším efektorovým peptidom RAAS, ktorý má vazodilatačný a natriuretický účinok. Účinky angiotenzínu (1 - 7) sú sprostredkované prostredníctvom tzv_x receptory.

Nedávne štúdie endotelovej dysfunkcie pri arteriálnej hypertenzii naznačujú, že kardiovaskulárne účinky blokátorov angiotenzínových receptorov môžu byť tiež spojené s moduláciou endotelu a účinkami na produkciu oxidu dusnatého (NO). Získané experimentálne údaje a výsledky jednotlivých klinických štúdií sú dosť protichodné. Možno na pozadí blokády AT₁-Zvýšenie endotelu závislej syntézy a uvoľňovanie oxidu dusnatého, čo prispieva k vazodilatácii, znižuje agregáciu krvných doštičiek a znižuje bunkovú proliferáciu.

Špecifická blokáda AT₁-Receptor umožňuje poskytnúť výrazný antihypertenzívny a organoprotektívny účinok. Proti blokáde AT₁-receptory sú inhibované nepriaznivými účinkami angiotenzínu II (a angiotenzínu III, ktorý má afinitu na receptory angiotenzínu II) na kardiovaskulárnom systéme a pravdepodobne sa prejavuje jeho ochranný účinok (stimuláciou AT₂-a tiež rozvíja účinok angiotenzínu (1-7) stimuláciou AT_x-receptory. Všetky tieto účinky prispievajú k vazodilatácii a oslabeniu proliferatívneho účinku angiotenzínu II vo vzťahu k cievnym a srdcovým bunkám.

AT antagonisty₁-receptory môžu prenikať cez hematoencefalickú bariéru a inhibovať aktivitu mediátorových procesov v sympatickom nervovom systéme. Blokovanie presynaptického AT₁-receptory sympatických neurónov v centrálnom nervovom systéme, inhibujú uvoľňovanie norepinefrínu a znižujú stimuláciu adrenergných receptorov vaskulárneho hladkého svalstva, čo vedie k vazodilatácii. Experimentálne štúdie ukazujú, že tento dodatočný mechanizmus vazodilatačného účinku je charakteristickejší pre eprosartan. Údaje o účinku losartanu, irbesartanu, valsartanu a iných na sympatický nervový systém (ktorý sa prejavil pri dávkach presahujúcich terapeutické dávky) sú veľmi protichodné.

Všetky blokátory receptorov AT₁ účinkuje postupne, antihypertenzívny účinok sa vyvíja hladko, v priebehu niekoľkých hodín po jednorazovej dávke a trvá až 24 hodín, pri pravidelnom používaní sa zvyčajne dosahuje výrazný terapeutický účinok v 2-4 týždňoch (do 6 týždňov) liečby.

Charakteristiky farmakokinetiky tejto skupiny liekov sú vhodné pre pacientov. Tieto lieky sa môžu užívať bez ohľadu na jedlo. Jedna dávka postačuje na zabezpečenie dobrého antihypertenzívneho účinku počas dňa. Sú rovnako účinné u pacientov rôzneho pohlavia a veku, vrátane pacientov starších ako 65 rokov.

Klinické štúdie ukazujú, že všetky blokátory angiotenzínových receptorov majú vysoký antihypertenzívny a výrazný orgánový ochranný účinok, dobrú znášanlivosť. To umožňuje ich použitie spolu s ďalšími antihypertenzívami na liečbu pacientov s kardiovaskulárnou patológiou.

Hlavnou indikáciou klinického použitia blokátorov receptora angiotenzínu II je liečba hypertenzie rôznej závažnosti. Monoterapia je možná (s miernou arteriálnou hypertenziou) alebo v kombinácii s inými antihypertenzívami (so stredne ťažkými a ťažkými formami).

V súčasnosti sa podľa odporúčaní WHO / MOG (Medzinárodná spoločnosť pre hypertenziu) uprednostňuje kombinovaná liečba. Najviac racionálne pre antagonistov receptora angiotenzínu II je ich kombinácia s tiazidovými diuretikami. Pridanie diuretika v nízkych dávkach (napríklad 12,5 mg hydrochlorotiazidu) zlepšuje účinnosť liečby, čo potvrdzujú výsledky randomizovaných multicentrických štúdií. Vytvoril prípravky, ktoré obsahujú kombináciu - Gizaar (losartan + hydrochlorotiazid), Ko Diovan (valsartan + hydrochlorotiazid) Koaprovel (Irbesartan + hydrochlorotiazid), Atacand Plus (kandesartan + hydrochlorotiazid) Mikardis Plus (telmisartan + hydrochlorotiazid), atď.,

Mnohé multicentrické štúdie (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, atď.) Preukázali účinnosť použitia niektorých antagonistov AT.₁-receptory pre CHF. Výsledky týchto štúdií sú nejednoznačné, vo všeobecnosti však ukazujú vysokú účinnosť a lepšiu toleranciu (v porovnaní s ACE inhibítormi).

Výsledky experimentálnych a klinických štúdií naznačujú, že blokátory receptorov AT₁-Subtypy nielenže zabraňujú procesom kardiovaskulárnej remodelácie, ale tiež spôsobujú reverzný vývoj hypertrofie ľavej komory (LVH). Najmä sa ukázalo, že pri dlhodobej liečbe losartanom pacienti vykazovali tendenciu k poklesu veľkosti ľavej komory v systole a diastole, čo je zvýšenie kontraktility myokardu. Regresia LVH sa zaznamenala pri dlhodobom používaní valsartanu a eprosartanu u pacientov s arteriálnou hypertenziou. Niektoré blokátory receptorov AT podtypu₁ Schopnosť zlepšiť funkciu obličiek bola zistená, vrátane. s diabetickou nefropatiou, ako aj ukazovatele centrálnej hemodynamiky v CHF. Klinické pozorovania týkajúce sa účinku týchto látok na cieľové orgány sú zatiaľ málo, ale výskum v tejto oblasti aktívne pokračuje.

Kontraindikácie pri používaní blokátorov angiotenzínu AT₁-receptory sú individuálna precitlivenosť, tehotenstvo, dojčenie.

Údaje získané pri pokusoch na zvieratách naznačujú, že činidlá, ktoré majú priamy vplyv na RAAS, môžu spôsobiť poškodenie plodu, smrť plodu a novorodenca. Zvlášť nebezpečný je vplyv na plod v II a III trimestri tehotenstva, pretože možný vývoj hypotenzie, hypoplazie lebky, anúrie, zlyhania obličiek a smrti plodu. Pri užívaní AT blokátorov nasmerujte priame indikácie vývoja takýchto defektov₁-chýbajú receptory, avšak finančné prostriedky tejto skupiny sa nemajú používať počas gravidity a keď sa počas liečby zistí gravidita, majú sa vysadiť.

Nie sú žiadne informácie o schopnosti blokátorov AT₁-do materského mlieka žien. V pokusoch na zvieratách sa však zistilo, že prenikajú do mlieka dojčiacich potkanov (v mlieku potkanov sa nachádzajú významné koncentrácie nielen samotných látok, ale aj ich aktívnych metabolitov). V tomto ohľade, AT blokátory₁-receptory sa nepoužívajú u dojčiacich žien, a ak je to potrebné, liečba pre matku prestane dojčiť.

Tieto lieky by ste nemali používať v pediatrickej praxi, pretože bezpečnosť a účinnosť ich použitia u detí nebola stanovená.

Na terapiu antagonistami AT₁ Receptory angiotenzínu majú množstvo obmedzení. Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženou BCC a / alebo hyponatrémiou (s diuretickou liečbou, obmedzením príjmu soli s diétou, hnačkou, vracaním), ako aj u pacientov na hemodialýze, pretože možného vývoja symptomatickej hypotenzie. Hodnotenie pomeru rizika a prínosu je potrebné u pacientov s renovaskulárnou hypertenziou spôsobenou obojstrannou stenózou renálnej artérie alebo stenózou renálnej artérie jedinej obličky, pretože nadmerná inhibícia RAAS v týchto prípadoch zvyšuje riziko závažnej hypotenzie a zlyhania obličiek. Opatrnosť je potrebná pri aortálnej alebo mitrálnej stenóze, obštrukčnej hypertrofickej kardiomyopatii. Na pozadí zhoršenej funkcie obličiek je potrebné monitorovať hladiny draslíka a kreatinínu v sére. Neodporúča sa u pacientov s primárnym hyperaldosteronizmom, pretože v tomto prípade sú lieky potlačujúce RAAS neúčinné. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití u pacientov so závažným ochorením pečene (napríklad pri cirhóze).

Vedľajšie účinky užívania antagonistov receptora angiotenzínu II, ktoré boli doteraz publikované, sú zvyčajne slabo exprimované, prechodné a zriedkavo sú dôvodom na prerušenie liečby. Kumulatívny výskyt vedľajších účinkov je porovnateľný s placebom, čo potvrdzujú výsledky placebom kontrolovaných štúdií. Najčastejšie nežiaduce účinky sú bolesť hlavy, závraty, celková slabosť atď. Antagonisty receptora angiotenzínu priamo neovplyvňujú metabolizmus bradykinínu, látky P, iných peptidov, a preto nespôsobujú suchý kašeľ, často sa vyskytujúci pri liečbe ACE inhibítorov.

Pri užívaní liekov z tejto skupiny nie je žiadny účinok hypotenzie pri prvej dávke, ktorá sa vyskytuje pri užívaní ACE inhibítorov, a náhle zrušenie nie je sprevádzané rozvojom ricochetovej hypertenzie.

Výsledky multicentrických placebom kontrolovaných štúdií ukazujú vysokú účinnosť a dobrú znášanlivosť antagonistov AT.₁-receptory angiotenzínu II. Hoci ich používanie je obmedzené nedostatkom údajov o dlhodobých účinkoch žiadosti. Podľa expertov WHO / MOG sa odporúča ich použitie pri liečbe arteriálnej hypertenzie v prípade intolerancie na ACE inhibítory, najmä ak je indikovaný anamnéza kašľa spôsobená ACE inhibítormi.

V súčasnosti prebiehajú početné klinické štúdie vrátane a multicentrické, venované štúdii účinnosti a bezpečnosti použitia antagonistov receptora angiotenzínu II, ich účinkov na mortalitu, trvanie a kvalitu života pacientov a v porovnaní s antihypertenzívami a inými liekmi pri liečbe hypertenzie, chronického srdcového zlyhania, aterosklerózy atď.

Blokátory receptora angiotenzínu

Systém renín-angiotenzín (RAS) má mimoriadny význam pri regulácii mnohých parametrov kardiovaskulárneho systému a funkcie obličiek, vrátane udržiavania krvného tlaku (BP). Viac ako jedno storočie skúseností v štúdiu tohto javu zrejme jeden z hlavných hormonálnych systémov u ľudí umožnil určiť hlavné terapeutické ciele, vplyv na ktorý otvára nové možnosti v prevencii alebo výraznom spomalení vývoja mnohých patologických procesov [1]. Nedávne pokroky v liečbe pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním (CHF), arteriálnou hypertenziou (AH) a, čo je najdôležitejšie, skutočnými okamžitými vyhliadkami v prevencii mnohých kardiovaskulárnych ochorení, predovšetkým aterosklerózy, sú spojené s expozíciou ASD. Preto nie je náhodou, že v súčasnosti sa najaktívnejší výskum v oblasti kardiovaskulárnej patológie uskutočňuje v štúdii rôznych zložiek ASD a tento smer sa ukázal ako najplodnejší z hľadiska vytvárania nových skupín liekov, prvýkrát cielene, a nie náhodnými nálezmi [2].

Systémové (cirkulujúce) RAS

Aké sú hlavné výsledky štúdie PAC z pohľadu klinického lekára? Kľúčová úloha v tomto systéme patrí angiotenzínu II (AII). Angiotenzín II pôsobí ako silný vazokonstriktívny hormón, súčasne stimuláciou uvoľňovania iných hormónov, čo zvyšuje reabsorpciu sodíka a vody, sympatiku a adrenálnu aktivitu a reguluje nielen funkčné, ale aj štrukturálne zmeny v myokardiálnom a vaskulárnom tkanive (obr. 1).

Angiotenzín II sa tvorí z jeho prekurzorového angiotenzínu I (AI) pod vplyvom aktivity enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE). Podobná aktivita ACE, hoci sa zistila hlavne v endoteli pľúcnych ciev v skorých štádiách štúdie ASD, sa zistila aj v endoteli ciev iných nádrží av iných orgánoch a tkanivách, vrátane myokardu.

Klasicky sa AII považuje za systémový alebo cirkulujúci hormón, ktorého prekurzor AI je produkovaný z angiotenzinogénu pod vplyvom renínu patriaceho do triedy proteáz.

Takéto myšlienky o PAC sa stali základom pre vytvorenie jednej z najpopulárnejších tried liekov v súčasnosti - ACE inhibítorov. Následné štúdie, vrátane štúdie účinkov ACE inhibítorov, odhalili nové aspekty fungovania PAC.

Lokálne (tkanivo) RAS

Nedávno sa získali nepochybné dôkazy, že rôzne tkanivá a orgány majú svoj vlastný lokálny alebo tkanivový PACS [3]. Pomocou imunohistochemických metód boli všetky zložky ASD, konkrétne angiotenzinogén, renín, ACE, AI a AII, nájdené v orgánoch zapojených do regulácie kardio-renálnej homeostázy: obličiek, nadobličiek, mozgu, srdca a ciev. Preto sa dnes ASD považuje za dvojzložkový systém - cirkulujúci a tkanivový. Ich účel bol iný. Ak cirkulujúci PAC reguluje krátkodobé (okamžité) účinky kardiovaskulárnej homeostázy (vazokonstrikcia, zvýšený krvný tlak, uvoľňovanie aldosterónu), potom tkanivové PACs "kontrolujú" vaskulárny tón prostredníctvom takých dlhodobo pôsobiacich mechanizmov, ako je rast buniek a stav orgánu prostredníctvom hypertrofie, napríklad myocytov, Predpokladá sa, že lokálne ASD sú zodpovedné alebo sa aktívne podieľajú na vývoji takých patologických procesov, ako je ateroskleróza, hypertrofia a fibróza [3]. Takéto moderné myšlienky o fungovaní ASD do značnej miery určujú obrovský záujem o jeho ďalšie štúdium a zlepšovanie metód jeho ovplyvňovania.

Alternatívne spôsoby vzdelávania AII

Objav lokálneho (tkanivového) RAS ukázal, že generovanie AII sa môže vykonávať alternatívnymi lokálnymi enzýmovými systémami bez ohľadu na renín a ACE [4]. AII môže byť produkovaný z angiotenzinogénu pomocou enzýmov, ako je tkanivový aktivátor plazminogénu, katepsín G a tonín. Okrem toho sa môže prechod AI na AII vyskytnúť nielen pod vplyvom ACE, ale aj ďalších serínových proteáz - chymas (5).

Dôležitým krokom v štúdii ASD bolo objavenie receptorov pre AII, a potom pomocou vysoko selektívnych ligandov vytvorených pre ne a izolácia aspoň 2 rôznych subtypov týchto receptorov, známych ako AT1 a AT2 [6]. Farmakologické štúdie ukázali, že prakticky všetky známe účinky AII sú sprostredkované prostredníctvom AT1 (Obr. 1).

Receptory AT2 sú široko zastúpené v tkanivách plodu, ale ich expresia po pôrode klesá. Funkčný účel tohto podtypu nie je celkom jasný. Bolo navrhnuté, že za určitých patologických stavov (CHF, poinfarktové hojenie) sa môže vyskytnúť reexpresia týchto receptorov [7].

Receptory AT1 sú distribuované v rôznych orgánoch a ich funkčné charakteristiky závisia od anatomickej lokalizácie. V krvných cievach vedie stimulácia AT1 receptorov k vazokonstrikcii a hypertrofii cievnej steny (aktiváciou rastových faktorov buniek hladkého svalstva). Takéto proliferatívne procesy sa vyskytujú po stimulácii receptorov v srdci, čo vedie k jeho hypertrofii, zvýšeniu obsahu kolagénu a vláknitého tkaniva v matrici. Prostredníctvom týchto receptorov sa tiež uskutočňuje priamy inotropný účinok a zvýšenie sympatickej aktivity s rozvojom arytmií.

Receptory AT1 lokalizované v sympatickom nervovom systéme môžu zvýšiť uvoľňovanie katecholamínov z presynaptických nervových zakončení. V mozgu môže stimulácia receptorov AT1 regulovať vazomotorické centrá (kontrolu krvného tlaku) a centrum smädu prostredníctvom uvoľňovania vazopresínu a katecholamínov.

Funkčná úloha receptorov AT2 nie je dobre známa. Je možné, že prostredníctvom ich stimulácie sú sprostredkované priamo opačné reakcie: vazodilatácia, supresia proliferácie, apoptóza [7].

Predpoklady na vytvorenie blokátorov angiotenzínových receptorov (antagonistov)

Farmakologická inhibícia ASD potlačením aktivity ACE má veľký potenciál v liečbe mnohých kardiovaskulárnych ochorení a predovšetkým arteriálnej hypertenzie, CHF a diabetickej nefropatie, čo už viedlo k významnému pokroku v klinickej praxi.

Prvý syntetický blokátor (antagonista) receptorov AII, vytvorený v roku 1971, bol saralazínový peptid [8]. Môže sa však použiť len na parenterálne podávanie a má vlastnosti čiastočného agonistu. Prvýkrát boli peptidové blokátory nepeptidových receptorov angiotenzínu (BAR) syntetizované na báze derivátov imidazolínu v polovici 80. rokov a slúžili ako prototypy pre súčasnú generáciu týchto liekov (tabuľka 1). Tieto látky mali výhody v dôsledku perorálnej biologickej dostupnosti, nedostatku čiastočnej agonistickej aktivity a selektivity v blokáde podtypu A1 receptora AT1 [9].

Účinok blokátorov angiotenzínových receptorov

Toto je nová trieda antihypertenzív, ktoré sú selektívnymi blokátormi (antagonistami) receptora AT1 a nemajú priamy účinok na kinínový systém. Kvôli blokáde receptorov AT1 je zvýšený krvný tlak znížený v dôsledku poklesu vazokonstrikcie, uvoľňovania aldosterónu a katecholamínov a reabsorpcie sodíka a vody. Blokátory angiotenzínových receptorov neboli iba účinnými antihypertenzívami, ale podľa experimentálnych a klinických údajov, ako aj ACE inhibítorov, zlepšujú funkciu obličiek pri diabetickej nefropatii, znižujú hypertrofiu myokardu ľavej komory a zlepšujú centrálne hemodynamické parametre v CHF [10].

Avšak BAR môže mať pravdepodobne iné spektrum účinku v porovnaní s ACE inhibítormi. Faktom je, že uvoľňovanie renínu je kontrolované podľa princípu inverzného negatívneho vzťahu s AT1 receptormi na bunkách juxtaglomerulárneho aparátu: keď je receptor stimulovaný, renín je inhibovaný. Blokáda týchto receptorov pomocou BAR zabraňuje inhibícii renínu, jeho koncentrácia sa zvyšuje, čo vedie k tvorbe ďalších AII.

Takéto charakteristiky pôsobenia BAR môžu byť veľmi užitočné na prevenciu vývoja skorých štádií aterosklerotických cievnych lézií a štrukturálnych zmien v tkanivách srdca a obličiek [11].

Klinický význam blokátorov angiotenzínových receptorov

Hoci selektívne BAR predstavujú relatívne nový trend v liečbe hypertenzie a CHF, táto trieda liekov dnes obsahuje šesť rôznych liekov, ktoré sú už dostupné na klinické použitie. Avšak rovnako ako iné triedy antihypertenzív, BAR majú nielen účinky špecifické pre triedu, ale aj farmakokinetické a farmakodynamické rozdiely medzi jednotlivými členmi (tabuľka 1).

Chemická štruktúra blokátorov angiotenzínových receptorov môže byť rozdelená do 3 skupín: bifenyltetrazoliové zlúčeniny (losartan), nonbifenyltetrazoliové lieky (eprosartan, telmisartan) a neheterocyklické zlúčeniny (valsartan). V závislosti od stupňa antagonizmu voči AT1 receptorom sa rozlišuje kompetitívna (eprosartan, losartan) a nekompetitívna (valsartan, telmisartan, irbesartan, kandesartan). Treba však poznamenať, že skutočná hodnota rôznych typov väzby na receptor zostáva ešte stanovená. Nielen liečivá samotné pôsobia na receptory AT1, ale aj na ich aktívne metabolity, ktoré sú prítomné v losartane a candesartane.

Aj keď sa farmakologické profily rôznych BAR nepochybne líšia v dôsledku jedinečných chemických štruktúr, hlavné parametre pôsobenia týchto liečiv, ktoré sú zaujímavé pre klinika, môžu byť príkladom eprosartanu.

Eprosartan (Tevetin) má vysokú afinitu k receptorom AT1 a spôsobuje ich blokádu závislú od dávky. Zdá sa, že renálne účinky tohto lieku sa objavujú v menších dávkach, ktoré sú potrebné na zníženie krvného tlaku, a vyvíjajú sa tak pri preťažení soľou, ako aj pri jeho obmedzení. Jedným zo znakov účinku eprosartanu je vyšší stupeň účinku v porovnaní s inými BAR pri sympatickej aktivite. Je známe, že jedným zo spôsobov, ako znížiť vysoký krvný tlak pri menovaní BAR, môže byť vlastnosť týchto liekov na interakciu so sympatickým nervovým systémom.

Eprosartan (Tevetin), podobne ako iné BAR, je dobre tolerovaný, vrátane dlhodobého užívania, a prvýkrát bol výskyt vedľajších účinkov porovnateľný s placebom [13]. U eprosartanu sa nezistili žiadne signifikantné interakcie s takýmito často predpísanými liekmi, ako sú digoxín, ranitidín, ketokonazol, flukonazol. Nebola zistená žiadna interakcia so systémom cytochrómu P450 a glykozurickým účinkom.

Štúdium BAR sa práve začalo a je predčasné poskytnúť tejto triede úplný opis a hodnotenie. Dnes však niet pochýb o tom, že BAR má všetky dôvody na to, aby sa pri liečbe celého radu kardiovaskulárnych ochorení podieľal na najvýznamnejších pozíciách.

1. Karpov Yu.A. Sté výročie objavenia Renin. Klinická farmakológia a terapia. 1998; 8: 46-9.

2. Opie L.H. Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu: pokroková kontinuita. Tretie vydanie. 1999.

3. Dzau V. Systém renín-angiotenzín pri hypertrofii a zlyhaní myokardu. Arch Inter Med. 1993; 153: 937-42.

4. Dzau V., Sasamura H., Hein L. Heterogenita angioténov v syntetických dráhach a receptorových podtypoch: fyziologické a farmakologické dôsledky. J Hypertens. 1993; 11 (suppl 3): S11-S18.

5. Urata H., Boehm K.D., Philip A. a kol. Bunková lokalizácia chymázy tvoriacej II v srdci. J Clin Invest. 1993; 91: 1269-81.

6. Goodfriend T.L., Elliott M.E., Catt K.J. Receptory angiotenzínu a ich rezeptory. N Engl J Med. 1996; 334: 1649-54.

7. Unger T., Chung O., Csikos T. a kol. Receptory angiotenzínu. J Hypertens. 1996; 14 (suppl 5): S95-S103.

8. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S.A Špecifický kompepitívny antagonista vaskulárneho účinku angiotenzínu II. Cirs Res. 1971 29: 664-12.

9. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Antagonisty receptora angiotenzínu II: Nový prístup k blokáde renín-angiotenzínového systému. Am heart J. 1994; 127: 1388-401.

10. De Gasparo M., Levens N. Poskytuje blokáda receptorov angiotenzínu II klinické výhody inhibície angioten-konvertujúceho enzýmu? Pharmacol Toxicol. 1998; 82: 257-71.

11. Sigare H. M., Carei R.M. Receptor angiotenzínu subtypu-2 (AT2) reguluje renálnu cyklickú guanozín 3 ', 5'-monofosfát a produkciu prostaglandínu E2 sprostredkovanú receptorom AT1 u potkanov pri vedomí. J Clin Invest. 1996; 97: 1978-82.

12. Ohlstein, E.N., Brooks, D.P., Feuerstein G.Z. et al. Inhibícia antagonistu sympatikového receptora II, receptorového antagonistu II, eprosartanu, ale nie losartanu, valsartanu alebo irbesartanu: Poranenie blokádou receptora angiotenzínu II. Farmakológie. 1997; 55: 244-51.

13. T. Hedher, Himmelmann A. eprosartan pri esenciálnej hypertenzii. J Hypertens. 1999; 17: 129-36.

Prílohy k výrobku

Publikované so súhlasom správy ruského lekárskeho časopisu.