Farmakologická skupina - beta adrenomimetiká

Prípravky podskupín sú vylúčené. umožniť

popis

Táto skupina zahŕňa adrenomimetiká, ktoré excitujú iba beta-adrenergné receptory. Medzi nimi sú neselektívne beta.₁-, beta₂-adrenomimetiká (izoprenalín, orciprenalín) a selektívne: beta₁-adrenomimetiká (dobutamín) a beta₂-adrenomimetiká (salbutamol, fenoterol, terbutalín atď.). V dôsledku excitácie beta-adrenergných receptorov sa aktivuje membránová adenylátcykláza a zvyšuje sa hladina intracelulárneho vápnika. Neselektívna beta-adrenomimetika zvyšuje silu a srdcovú frekvenciu a zároveň uvoľňuje hladké svaly priedušiek. Vývoj nežiaducej tachykardie obmedzuje ich použitie pri zmierňovaní bronchospazmu. Naopak, selektívna beta₂-adrenomimetiká sa široko používajú pri liečbe bronchiálnej astmy a chronických obštrukčných pľúcnych ochorení (chronická bronchitída, emfyzém atď.), pretože spôsobujú menšie vedľajšie účinky (na srdce). beta₂-adrenomimetiká sa predpisujú parenterálne aj perorálne, ale inhalácia je najúčinnejšia.

Selektívna beta₁-adrenomimetiká majú vo väčšej miere vplyv na srdcový sval, čo spôsobuje pozitívny ino-, chrono a kúpeľný motorický účinok a menej výrazne znižuje CRPS. Používajú sa ako adjuvans pri akútnom a chronickom srdcovom zlyhaní.

Dlhodobo pôsobiace beta2-agonisty pri liečbe chronickej obštrukčnej patológie

Za posledných 10 rokov β₂-dlhodobo pôsobiace agonisty zaujali popredné miesto v medzinárodných štandardoch pri liečbe bronchiálnej astmy a chronickej obštrukčnej choroby pľúc. Ak v prvej verzii Globálnej stratégie pre bronchiálnu astmu boli týmto liekom pridelené úlohy druhotriednych fondov, v novej verzii GINA 2002, β₂-agonisty s dlhodobým účinkom sa považujú za alternatívu k zvýšeniu denných dávok inhalačných glukokortikosteroidov s nedostatočnou odpoveďou pacienta na protizápalovú liečbu a neschopnosť kontrolovať bronchiálnu astmu. V tomto prípade menovanie β₂-agonisti s dlhodobým účinkom majú vždy predchádzať ďalšiemu zvýšeniu dennej dávky inhalovaných glukokortikosteroidov. Je to spôsobené tým, že zahrnutie β₂-agonisty s dlhodobým účinkom v liečebnom režime s inhalačnými glukokortikosteroidmi nekontrolovanej astmy sú účinnejšie ako len zvýšenie dennej dávky inhalovaných glukokortikosteroidov o 2-krát alebo viac. Avšak predĺžená liečba p₂-Dlhodobo pôsobiaci agonisti zjavne neovplyvňujú pretrvávajúci zápal pri bronchiálnej astme, a preto by sa ich použitie malo vždy kombinovať s vymenovaním inhalačných glukokortikosteroidov.

Inhalovaný β₂-dlhodobo pôsobiace agonisty zahŕňajú salmeterol a formoterol (viac ako 12 hodín). Účinok väčšiny inhalovaných β₂-Krátko pôsobiace agonisty trvajú 4 až 6 h. Salmeterol, podobne ako formoterol, uvoľňuje hladké svaly priedušiek, zvyšuje klírens mukokoly, znižuje vaskulárnu permeabilitu a môže ovplyvniť uvoľňovanie mediátorov zo žírnych buniek a bazofilov. Štúdia bioptických vzoriek ukazuje, že pri liečbe inhalovaného β₂-U dlhodobo pôsobiacich agonistov sa príznaky chronického zápalu v dýchacích cestách u pacientov s bronchiálnou astmou nezvyšujú, v skutočnosti sa pri dlhodobom užívaní týchto liekov zaznamenáva aj malý protizápalový účinok. Okrem toho salmeterol tiež poskytuje dlhodobú ochranu (viac ako 12 hodín) proti faktorom vedúcim k bronchokonstrikcii. Formoterol je kompletný p agonista₂-Salmeterol je čiastočný agonista, ale klinický význam týchto rozdielov nie je jasný. Formoterol začína pôsobiť rýchlejšie ako salmeterol, čo ho robí prijateľnejším ako pre zmiernenie symptómov, tak aj pre prevenciu ich vývoja, hoci jeho účinnosť a bezpečnosť ako núdzová pomoc vyžaduje ďalšie štúdium.

Vyššia špecifickosť pre β₂-v porovnaní s inými sympatomimetikami receptory vykazujú salmeterol (najmä salmeter, Dr. Reddy's Laboratories). Bronchodilatačný účinok lieku sa objaví 10-20 minút po inhalácii. Objem nútenej expirácie pre 1. s (FEV₁) sa zvyšuje v priebehu 180 minút a klinicky významný bronchodilatačný účinok trvá 12 hodín, lipofilnosť salmeterolu je 10 000 krát väčšia ako salbutamol, čo prispieva k rýchlemu prenikaniu liečiva do bunkových membrán. Salmeterol má stabilizačný účinok na žírne bunky, inhibuje uvoľňovanie histamínu, znižuje permeabilitu pľúcnych kapilár vo väčšom rozsahu ako inhalačné glukokortikosteroidy, znižuje produkciu cytokínov T-lymfocytmi, inhibuje syntézu TNF-a závislú od IgE a uvoľňuje leukotrién C₄ a prostaglandín D.

U väčšiny pacientov s bronchiálnou astmou je možné dosiahnuť kontrolu symptómov pri predpisovaní lieku v 50 μg 2-krát denne. Vo veľkej, randomizovanej štúdii sa dokázalo, že užívanie salmeterolu počas 12 týždňov bolo sprevádzané zvýšením maximálneho výdychového prietoku (PSV) v ranných hodinách o 7,1% v porovnaní s pôvodnou úrovňou (p < 0,001). При этом число дней без симптомов возросло с 35 до 67%. На 20% увеличилось количество ночей без приступов удушья, использование сальбутамола сократилось более чем в 3 раза. Применение сальметерола 2 раза в сутки более эффективно, чем 4-кратное ежедневное использование симпатомиметиков короткого действия, особенно при бронхиальной астме физического усилия.

U osôb s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc sa salmeterol zvyčajne podáva dvakrát denne v dennej dávke 50 mikrogramov. Výsledky troch veľkých randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií ukázali významný pokles závažnosti symptómov ochorenia a zlepšenie FEV.₁. Príznaky tolerancie k lieku počas štúdie neboli pozorované, frekvencia exacerbácií sa nelíšila od frekvencie v skupine s placebom. Významné zlepšenie kvality života u pacientov užívajúcich salmeterol však odporúča zahrnúť ju do liečebného režimu pre pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc.

Vzhľadom na relatívne pomaly sa vyvíjajúci účinok salmeterolu sa neodporúča používať na zmiernenie akútnych symptómov bronchiálnej astmy, v tomto prípade sú výhodné inhalácie krátkodobo pôsobiacich bronchodilatátorov. Pri predpisovaní salmeterolu dvakrát denne (ráno a večer) by mal lekár dodatočne poskytnúť pacientovi inhalátor β.₂-krátkodobo pôsobiacich agonistov na liečbu akútne sa vyvíjajúcich symptómov paralelne s konštantným príjmom salmeterolu.

Zvyšujúca sa frekvencia užívania bronchodilatátorov, najmä inhalovaných foriem p₂-krátkodobo pôsobiacich agonistov, znižuje schopnosť vzniku bronchiálnej astmy. Pacient by mal byť upozornený na potrebu vyhľadať lekársku pomoc v prípade zníženia účinnosti predpísaných krátkodobo pôsobiacich bronchodilatátorov alebo zvýšiť frekvenciu užívania lieku. V tejto situácii je potrebné vyšetrenie, po ktorom sa uvádzajú odporúčania na zlepšenie protizápalovej liečby (napríklad vyššie dávky kortikosteroidov inhaláciou alebo perorálne podávanie). Zvýšenie dennej dávky salmeterolu v tomto prípade nie je odôvodnené.

Salmeterol sa nemá užívať viac ako 2-krát denne (ráno a večer) v odporúčanej dávke (dve inhalácie). Užívanie veľkých dávok salmeterolu vo forme inhalácií alebo v perorálnej forme (12 až 20-násobok pri odporúčanej dávke) povedie k klinicky významnému predĺženiu QT intervalu, čo znamená začiatok tvorby komorových arytmií. V odporúčaných dávkach salmeterol neovplyvňuje kardiovaskulárny systém. Poruchy kardiovaskulárneho a centrálneho nervového systému, spôsobené všetkými sympatomimetikami (zvýšený krvný tlak, tachykardia, agitácia, zmeny EKG), sa po zriedkavých prípadoch pozorujú po užití salmeterolu. Takéto účinky nie sú typické a ak sa objavia, liek by sa mal zrušiť. Salmeterol, podobne ako všetky sympatomimetiká, sa však starostlivo predpisuje pacientom s kardiovaskulárnymi poruchami, najmä koronárnou insuficienciou, arytmiami, hypertenziou; osoby s konvulzívnym syndrómom, tyreotoxikózou, nedostatočnou odpoveďou na sympatomimetiká.

Salmeterol nemôže byť použitý ako náhrada za inhalované alebo perorálne kortikosteroidy alebo kromoglykát sodný, pacient by mal byť upozornený, že nemôžete prestať užívať tieto lieky, aj keď salmeterol prináša väčšiu úľavu.

Vdýchnutie salmeterolu môže byť komplikované akútnou hypersenzitivitou vo forme paradoxného bronchospazmu, angioedému, urtikárie, vyrážky, hypotenzie, kollaptoidnej reakcie a symptómov laryngospazmu, podráždenia alebo edému hrtanu, čo vedie k stridoru a asfyxii. Vzhľadom na to, že bronchospazmus je život ohrozujúci stav, musí byť pacient varovaný pred možným prerušením liečby a vymenovaním alternatívnej liečby.

Multicentrické štúdie preukázali vysokú β účinnosť.₂-dlhodobo pôsobiacich agonistov. Vzhľad týchto liečiv významne zmenil prístupy k liečbe broncho-obštrukčných ochorení. Zahrnutie salmeterometra do schémy vystavenia účinkom liečiva významne zlepší výsledky dlhodobej základnej terapie chronickej broncho-obštrukčnej patológie, najmä preto, že liek má výhody nielen z hľadiska účinnosti a bezpečnosti, ale aj z hľadiska nákladov.

(Lapteva I.M. Výskumný ústav pulmonológie a fiziológie Ministerstva zdravotníctva Bieloruskej republiky. Publikované: "Medical Panorama" č. 10, november 2004)

Beta agonisty

Beta adrenomimetiká (syn. Beta adrenostimulyatórium, beta agonisti, β adrenostimulačné, β agonisty). Biologické alebo syntetické látky, ktoré spôsobujú stimuláciu β-adrenergných receptorov a majú významný vplyv na základné funkcie tela. V závislosti od ich schopnosti viazať sa na rôzne subtypy β-receptorov sa izolovali p1 a p2-adrenomimetiká.

Obsah

Fyziologická úloha β-adrenoreceptorov

Adrenoreceptory v tele sú rozdelené do 4 podtypov: α₁, α₂, β₁ a p₂ a sú cieľom troch biologicky aktívnych látok syntetizovaných v tele: adrenalínu, norepinefrínu a dopamínu. Každá z týchto molekúl ovplyvňuje rôzne subtypy adrenergných receptorov. Adrenalín je univerzálna adrenergická mimika. Stimuluje všetky 4 podtypy adrenoreceptorov. Norepinefrín - iba 3 - α1, α2 a β1. Dopamín - iba 1 - β1-adrenoreceptory. Okrem nich tiež stimuluje vlastné dopaminergné receptory.

P-adrenoreceptory patria k receptorom závislým od cAMP. Keď sa viažu na p-agonistu, k aktivácii dochádza prostredníctvom G-proteínu (GTP-viažuci proteín) adenylátcyklázy, ktorá konvertuje ATP na cyklický AMP (cAMP).

To so sebou prináša mnohé fyziologické účinky.

β-adrenoreceptory sa nachádzajú v mnohých vnútorných orgánoch. Ich stimulácia vedie k zmene homeostázy jednotlivých orgánov a systémov, ako aj organizmu ako celku.

β₁-adrenoreceptory sa nachádzajú v srdci, tukového tkaniva a buniek vylučujúcich renín juxtaglomerulárneho aparátu renálnych nefrónov. Keď sú nadšení, dochádza k zvýšeniu a zvýšeniu kontrakcií, úľave od atrioventrikulárnej vodivosti, zvýšeniu automatizmu srdcového svalu. V tukovom tkanive dochádza k lipolýze a zvýšeniu voľných mastných kyselín v krvi. Obličky stimulujú syntézu a vylučovanie renínu do krvného obehu, čo vedie k zvýšeniu krvného tlaku.

β2-adrenoreceptory sa nachádzajú v prieduškách, kostrových svaloch, maternici, srdci, cievach, centrálnom nervovom systéme a ďalších orgánoch. Ich stimulácia vedie k bronchodilatácii a zlepšeniu priechodnosti priedušiek, glykogenolýze v kostrových svaloch a zvýšeniu sily svalovej kontrakcie (a vo veľkých dávkach k traseniu), zníženiu tonusu maternice a zvýšeniu gravidity. V srdci vedie excitácia β2-adrenoreceptorov k zvýšeniu kontrakcií a tachykardie, čo je veľmi často pozorované pri inhalácii β2-adrenomimetík vo forme odmeraných aerosólov na zmiernenie astmatického záchvatu počas bronchiálnej astmy. V cievach sú β2-adrenoreceptory zodpovedné za uvoľnenie tónu a zníženie krvného tlaku. Keď sú stimulované p2-adrenoreceptory, v CNS dochádza k excitácii a tremoru.

Klasifikácia beta adrenomimetík

Neselektívne β1, β2-adrenomimetiká: izoprenalín (Isadrin) a orciprenalin (Alupent, Astmopent) sa použili na liečbu bronchiálnej astmy, syndrómu chorých sínusov a porúch srdcového vedenia. Teraz sa prakticky nepoužívajú kvôli veľkému počtu vedľajších účinkov (vaskulárny kolaps, arytmie, hyperglykémia, agitácia CNS, tremor) a pretože sa objavili selektívne adrenomimetiká β1 a β2.

Selektívne β1-adrenomimetiká: dopamín a dobutamín

Selektívne krátkodobo pôsobiace β2-adrenomimetiká: fenoterol (Berotec, Partusisten), salbutamol (Ventolin, Salbupart), terbutalín (Bricanil), hexoprenalín (Ipradrol, Ginipral) a clenbuterol (Spiropent). Selektívne dlhodobo pôsobiace β2-adrenomimetiká: salmeterol (Serevent) a formoterol (Oxis, Foradil)

Parciálne agonisty p-adrenoreceptorov

Medziľahlá väzba medzi beta-adrenomimetikami a beta-blokátormi je takzvaný beta-blokátor s vnútornou sympatomimetickou aktivitou. Ide o parciálne agonisty p-adrenoreceptorov. To znamená, že majú slabý stimulačný účinok na β-adrenoreceptory, niekoľkokrát menšie ako konvenčné agonisty. Používajú sa hlavne na liečbu arteriálnej hypertenzie a arytmií u pacientov s bradykardiou, pretože prítomnosť vlastného sympatomimetického účinku neumožňuje tejto skupine liekov významne znížiť srdcovú frekvenciu.

Neselektívne beta-blokátory s vlastnou sympatomimetickou aktivitou zahŕňajú oxprenolol (trazicor), pindolol (Visken) a alprenolol.

Talinolol (Kordanum), acebutolol (Sectral) a celiprolol sa považujú za kardioselektívne β1-blokátory.

Aplikácia beta-adrenergných liekov v medicíne

Neselektívne β1-, β2-adrenomimetiká, izoprenalín a orciprenalín sa používajú na zlepšenie atrioventrikulárnej vodivosti a na zvýšenie rytmu pri bradykardii.

β1-adrenomimetiká: dopamín a dobutamín sa používajú na stimuláciu sily srdcových kontrakcií pri akútnom srdcovom zlyhaní spôsobenom infarktom myokardu, myokarditídou alebo inými príčinami.

Krátkodobo pôsobiace β2-adrenomimetiká, ako je fenoterol, salbutamol a terbutalín, sa používajú vo forme odmeraných aerosólov na zmiernenie astmatického záchvatu pri bronchiálnej astme, chronickej obštrukčnej chorobe pľúc (CHOCHP) a iných broncho-obštrukčných syndrómoch. Intravenózny fenoterol a terbutalín sa používajú na zníženie pracovnej aktivity a hrozby potratu.

β2-adrenomimetiká dlhodobo pôsobiaceho salmeterolu sa používajú na profylaxiu a formoterol sa používa na profylaxiu a na zmiernenie bronchospahmy pri bronchiálnej astme a CHOCHP vo forme odmeraných aerosólov. Často sa kombinujú v rovnakom aerosóle s inhalačnými glukokortikosteroidmi na liečbu astmy a CHOCHP.

Nežiaduce účinky beta adrenomimetík

Pri použití inhalačných beta adrenergných mimetík sú najčastejšie tachykardia a tremor. Niekedy - hyperglykémia, excitácia centrálneho nervového systému, zníženie krvného tlaku. Keď sa používajú parenterálne, všetky tieto javy sú výraznejšie.

predávkovať

Je charakterizovaný poklesom krvného tlaku, arytmií, poklesom ejekčnej frakcie, zmätkom atď.

Liečba - používanie betablokátorov, antiarytmík atď.

Zaujímavé fakty

Použitie β2-adrenomimetík u zdravých ľudí dočasne zvyšuje odolnosť voči fyzickej námahe, pretože „drží“ priedušky v rozšírenom stave a prispieva k rýchlemu „otvoreniu druhého dychu“. Často to používali profesionálni športovci, najmä cyklisti. Treba poznamenať, že v krátkodobom horizonte β2-adrenomimetiká zvyšujú toleranciu záťaže. Ale ich nekontrolované používanie, ako aj akékoľvek dopingy, môžu mať nenapraviteľné škody na zdraví. Habilitácia sa vyvíja na β2-adrenomimetiká (aby sa „priedušky“ udržali otvorené, je potrebné dávku neustále zvyšovať). Zvýšenie dávky vedie k arytmiám a riziku srdcového zlyhania.

referencie

Nadácia Wikimedia. 2010.

Pozrite sa, čo "Beta-agonisti" sú v iných slovníkoch:

Beta adrenomimetiká - (syn. Beta adrenostimulátory, beta agonisti, β adrenostimulátory, β agonisti). Biologické alebo syntetické látky, ktoré stimulujú β adrenergné receptory a majú významný vplyv na základné funkcie tela. V...... Wikipédii

Beta-adrenostimulyatory - Beta adrenomimetiki (syn. Beta adrenostimulyatory, beta agonisti, β adrenostimulyatory, β agonisti). Biologické alebo syntetické látky, ktoré spôsobujú stimuláciu β adrenergných receptorov a majú významný vplyv na základné funkcie.

Beta-hydroxy-3-metylfentanyl - Beta hydroxy 3 metylfentanyl... Wikipédia

Beta-2 adrenoreceptor - β2 adrenoreceptor je jedným z adrenoreceptorových podtypov. Tieto receptory sú hlavne citlivé na adrenalín, norepinefrin pôsobí na nich slabo, pretože tieto receptory majú na ne nízku afinitu. Obsah 1 Lokalizácia 2 Hlavná podpora... Wikipédia

Betaadrenomimetiká - beta adrenomimetiká (syneta beta adrenostimulyatiká, beta agonisti, β adrenostimulyatóriá, β agonisti). Biologické alebo syntetické látky, ktoré spôsobujú stimuláciu β adrenergných receptorov a majú významný vplyv na základné funkcie.

Beta-adrenergné stimulátory - beta adrenomimetiká (syn. Beta adrenostimulyatórium, beta agonisti, β adrenostimulyatóriá, β agonisti). Biologické alebo syntetické látky, ktoré spôsobujú stimuláciu β adrenergných receptorov a majú významný vplyv na základné funkcie.

Arteriálna hypertenzia - Tento článok by mal byť wikised. Navrhnite ho podľa pravidiel pre tvorbu článkov... Wikipedia

Naltrexon -... Wikipédia

Akathisia - Akathisia... Wikipédia

Endorfíny - (endogénne (grécky ενδο (vnútri) + grécky γνη (koleno, pohlavie)) + morfíny (v mene starovekého gréckeho boha Morpheus (grécky Μορφεύς alebo... Wikipedia

Agonisty beta2

Čo sú agonisti beta 2?

Agonisty beta-2 sú lieky bežne používané pri liečbe astmy.

účinok

Použitie agonistov beta-2 pomáha rýchlo odstrániť astmatické záchvaty pri astme a uvoľniť svaly okolo dýchacích ciest.

Pri systematických intravenóznych injekciách môžu agonisti beta-2 poskytovať silný anabolický účinok, vrátane rastu svalov a úbytku tuku. Pri orálnom podávaní majú tieto lieky tiež stimulačný účinok. Najmenší anabolický účinok ich použitia nastáva pri užívaní beta-2 agonistov vo forme inhalácií, takže inhalátory s určitými beta-2 agonistami sa môžu používať pri športe.

Beta-2 agonisti sú ako stimulanty, tak anabolické činidlá.

Lekárske použitie beta-2 agonistov.

Agonisty beta-2 sa používajú na liečbu bilaterálnej obštrukcie dýchacích ciest vrátane astmy a iných chronických obštrukčných pľúcnych ochorení. Používajú sa aj na predĺženie tehotenstva, aby sa zabránilo predčasnému pôrodu.

Prečo sú zakázané?

Aký druh výhody dostane športovec z použitia beta-2 agonistov závisí od spôsobu a distribúcie času prijatia takýchto liekov. Na dosiahnutie anabolického účinku sa tieto lieky užívajú intravenózne a ako stimulanty, a to orálne aj vo forme injekcií.

Vedľajšie účinky:

• búšenie srdca
• bolesti hlavy
• nevoľnosť,
• potenie,
• svalové kŕče
• závraty.

Aké typy liekov obsahujú beta-2 agonisty?

Mnoho liekov proti astme obsahuje beta-2 agonistov, pretože sú účinné pri zmierňovaní záchvatov astmy. Prípravky, ktoré ich obsahujú, sú dostupné vo forme tabliet, sirupov, injekčných roztokov a inhalátorov.

Všetky agonisty beta-2 sú zakázané na použitie v športe, výnimkou sú inhalátory obsahujúce salbutamol, salmeterol, terbutalín alebo formoterol, ale aj použitie takýchto inhalátorov je obmedzené a je prijateľné iba na prevenciu a zmiernenie záchvatov astmy, vrátane tých, ktoré sú spôsobené fyzickou námahou. Športovec trpiaci astmou musí pred súťažou predložiť príslušnému zodpovednému orgánu písomné oznámenie o prítomnosti tohto ochorenia.

Počas olympijských hier musia všetci atléti poskytnúť výpis z anamnézy, po ktorom sa vykonajú potrebné testy na potvrdenie poskytnutých údajov.

b2-agonisti: úloha a miesto v liečbe bronchiálnej astmy

O článku

Autori: Sinopalnikov A.I. (FSBEI DPO RMANPO Ministerstva zdravotníctva Ruska, Moskvy), Klyachkina I.L. (FGBOU DPO RMANPO Ministerstva zdravotníctva Ruska)

Pre citáciu: Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. b2-agonisti: úloha a miesto v liečbe bronchiálnej astmy // BC. 2002. №5. 236

Štátny ústav pokročilých lekárskych štúdií, Moskva

Terapia bronchiálnej astmy (BA) môže byť podmienečne rozdelená do dvoch hlavných oblastí. Prvým z nich je symptomatická liečba, ktorá rýchlo a účinne zmierňuje bronchospazmus, čo je hlavný klinický príznak astmy. Druhou je protizápalová liečba, ktorá prispieva k modifikácii hlavného patogenetického mechanizmu ochorenia, menovite zápalu sliznice dýchacích ciest (DP) [1].

Terapia bronchiálnej astmy (BA) môže byť podmienečne rozdelená do dvoch hlavných oblastí. Prvým z nich je symptomatická liečba, ktorá rýchlo a účinne zmierňuje bronchospazmus, čo je hlavný klinický príznak astmy. Druhou je protizápalová liečba, ktorá prispieva k modifikácii hlavného patogenetického mechanizmu ochorenia, menovite zápalu sliznice dýchacích ciest (DP) [1].

Ústredným prvkom prostriedkov symptomatickej kontroly astmy je, samozrejme, obsadenie b ₂–Agonisti, charakterizovaní výraznou bronchodilatačnou aktivitou (a bronchoprotektívnym účinkom) a minimálnym počtom nežiaducich vedľajších účinkov pri správnom použití.

Stručná história b ₂ agonisty

História použitia b-agonistov v 20. storočí je dôsledný vývoj a zavádzanie liekov do klinickej praxe so stále sa zvyšujúcim b ₂- adrenergická selektivita a zvyšovanie trvania účinku.

Prvýkrát bol sympatomimetický adrenalín (epinefrín) použitý v liečbe pacientov s BA v roku 1900 [2]. Na začiatku bol adrenalín široko používaný ako v injekčnej forme, tak vo forme inhalácie. Nespokojnosť lekárov s krátkym trvaním akcie (1–1,5 hodiny), veľký počet negatívnych vedľajších účinkov lieku však stimulovala ďalšie hľadanie „atraktívnejších“ liekov.

V roku 1940 sa objavil izoproterenol - syntetický katecholamín. V pečeni sa zrútila tak rýchlo ako adrenalín (za účasti enzýmu katechol - o - metyltransferáza - COMT), a preto sa vyznačovala krátkym trvaním účinku (1 - 1,5 h) a metabolity vytvorené ako výsledok biotransformácie izoproterenololu (metoxyprenalínu) mali b –adrenergné blokovanie. Zároveň izoproterenol neobsahoval nežiaduce účinky adrenalínu ako bolesť hlavy, retencia moču, arteriálna hypertenzia atď. Štúdium farmakologických vlastností izoproterenolu viedlo k vzniku heterogenity adrenoreceptorov [3]. Vo vzťahu k tomuto sa adrenalín ukázal ako univerzálny priamy agonista a-b a izoproterenol - prvý krátkodobo neselektívny b agonista [2].

Prvé selektívne b ₂- Salbutamol sa objavil v roku 1970, charakterizovaný minimálnou a klinicky nevýznamnou aktivitou proti a - a b ₁receptory. Oprávnene získal status "zlatého štandardu" v sérii b ₂- agonisty. Po salbutamole nasledovalo zavedenie ďalších klinických testov b ₂–Agonisti (terbutalín, fenoterol atď.). Tieto lieky sa ukázali byť rovnako účinné ako bronchodilatátory ako neselektívne b-agonisty, pretože bronchodilatačný účinok sympatomimetík sa realizuje iba prostredníctvom ₂adrenergné receptory. B ₂–Agonisti demonštrujú významne menej výrazný stimulačný účinok na srdce (kúpeľný, dromotropný, chronotropný) v porovnaní s b t ₁- b ₂- agonistu izoproterenolu [4].

Niektoré rozdiely v selektivite b ₂- Agonisty nemajú závažný klinický význam. Vysoká frekvencia nežiaducich kardiovaskulárnych účinkov pri užívaní fenoterolu (v porovnaní so salbutamolom a terbutalínom) sa dá vysvetliť vyššou účinnou dávkou lieku a čiastočne rýchlejšou systémovou absorpciou. Nové liečivá majú mieru odozvy (nástup účinku v prvých 3-5 minútach po inhalácii), ktorá je charakteristická pre všetky predchádzajúce b-agonisty, s výrazným zvýšením trvania ich účinku až na 4-6 hodín (menej výrazné u závažných BA). To zlepšilo schopnosť kontrolovať príznaky astmy počas dňa, ale „nešetrilo“ pred nočnými záchvatmi [4,5].

Možnosť prijímať individuálne b ₂–Agonalisti vo vnútri (salbutamol, terbutalín, formoterol, bambuterol) do určitej miery riešili problém kontroly nočných záchvatov astmy. Potreba prijať významne vyššie dávky (takmer 20-krát viac ako inhalačné použitie) však prispela k výskytu nežiaducich udalostí spojených so stimuláciou a - a b. ₁adrenoceptora. Okrem toho sa zistila nižšia terapeutická účinnosť týchto liečiv [5].

Významne zmenili možnosti BA terapie, výskyt dlhodobej inhalácie b ₂–Agonisti - salmeterol a formoterol. Prvý sa objavuje na trhu salmeterol - vysoko selektívny b ₂–Antygonista, ukazujúci trvanie účinku, minimálne 12 hodín, ale s pomalým nástupom účinku. Čoskoro sa k nej pridal formoterol, ktorý je tiež vysoko selektívny b ₂- agonista s 12-hodinovým účinkom, ale s rýchlosťou vývoja bronchodilatačného účinku podobného účinku salbutamolu [4]. Už v prvých rokoch používania predĺžených b ₂- agonistami sa zistilo, že pomáhajú znižovať exacerbácie astmy, znižujú počet hospitalizácií, ako aj znižujú potrebu inhalačných kortikosteroidov (IGCC).

Najúčinnejší spôsob podávania liekov na astmu, vrátane b ₂–Agonisti rozpoznali inhaláciu. Dôležitými výhodami tejto cesty sú možnosť priameho podávania liečiv do cieľového orgánu (čo do značnej miery zabezpečuje rýchlosť bronchodilatátorov) a minimalizáciu nežiaducich účinkov. Zo v súčasnosti známych aplikačných vehikúl sú najčastejšie používané odmerné aerosólové inhalátory (DAI), menej bežne dávkované práškové inhalátory (PDI) a nebulizéry. Oral b ₂–Agonisti vo forme tabliet alebo sirupov sa používajú veľmi zriedka, najmä ako dodatočný liek na časté nočné príznaky astmy alebo na vysokú potrebu inhalačných krátkodobo pôsobiacich liekov. ₂- Agonisti u pacientov užívajúcich vysoké dávky inhalačných kortikosteroidov (čo zodpovedá 1000 mcg beklometazónu denne alebo viac) [1,6,7].

Mechanizmy pôsobenia b ₂ agonisty

b ₂–Agonisti spôsobujú bronchodilatáciu primárne v dôsledku priamej stimulácie b ₂–Drenoreceptory hladkých svalov DP. Dôkazy tohto mechanizmu boli získané in vitro (keď boli vystavené uvoľneniu izoproterenolu, ľudských priedušiek a pľúcnych tkanív) a in vivo (rýchly pokles rezistencie bronchitídy po bronchodilatačných inhaláciách) [8].

Stimulácia b - adrenoreceptorov vedie k aktivácii adenylátcyklázy, ktorá tvorí komplex s G - proteínom (Obr. 1), pod vplyvom ktorého sa zvyšuje obsah intracelulárneho cyklického adenozín - 3,5 - monofosfátu (cAMP). Toto vedie k aktivácii špecifickej kinázy (proteínkinázy A), ktorá fosforyluje niektoré intracelulárne proteíny, čo vedie k zníženiu intracelulárnej koncentrácie vápnika (jeho aktívne „čerpanie“ z bunky do extracelulárneho priestoru), inhibuje hydrolýzu fosfoinozitidu, inhibuje kinázy ľahkých reťazcov myozínu a nakoniec "Otvorené" veľké draslíkom aktivované vápnikové kanály, čo spôsobuje repolarizáciu (relaxáciu) buniek hladkého svalstva a sekvestráciu vápnika v extracelulárnom depote. Treba povedať, že b ₂–Agonisti môžu komunikovať s draslíkovými kanálmi a priamo indukovať relaxáciu buniek hladkého svalstva bez ohľadu na zvýšenie intracelulárnej koncentrácie cAMP [5,9].

Obr.1. Molekulárne mechanizmy podieľajúce sa na bronchodilatačnom účinku b ₂-agonistov [5] (vysvetlenie v texte). K_Ca - veľký draslík aktivovaný vápnikom; ATP - adenozíntrifosfát; cAMP - cyklický adenozín-3,5-monofosfát

b ₂–Agonisti sú považovaní za funkčných antagonistov, ktorí prispievajú k reverznému vývoju bronchokonstrikcie, bez ohľadu na expozíciu konštriktora. Táto okolnosť je mimoriadne dôležitá, pretože mnoho mediátorov (zápalové mediátory a neurotransmitery) má bronchokonstriktorový účinok.

V dôsledku expozície b-adrenoreceptorom, lokalizovaným v rôznych častiach PD (tabuľka 1), sa zistia ďalšie účinky b t ₂–Agonisti, ktorí vysvetľujú možnosť profylaktického užívania liekov. Medzi ne patrí inhibícia uvoľňovania mediátorov zo zápalových buniek, znižovanie permeability kapilár (prevencia vzniku bronchiálneho mukózneho edému), inhibícia cholinergného prenosu (redukcia cholinergného reflexného bronchokonštrikcie), modulácia produkcie hlienu submukóznymi žľazami a následne optimalizácia mukociliárneho klírensu (Obr. 2).

Obr. 2. Priamy a nepriamy bronchodilatačný účinok b ₂-agonistov [5] (vysvetlenie v texte). E - eozinofil; TK - tuková bunka; CN - cholinergný nerv; GMK - bunky hladkého svalstva

Podľa G.Andersenovej mikrokinetickej difúznej teórie [10], trvanie a čas nástupu účinku b ₂–Agonisti sú spájaní s ich fyzikálno-chemickými vlastnosťami (predovšetkým lipofilitou / hydrofilitou molekuly) a zvláštnosťami mechanizmu účinku. Salbutamol je hydrofilná zlúčenina. Akonáhle je vo vodnom prostredí extracelulárneho priestoru, rýchlo preniká do „jadra“ receptora a po ukončení jeho spojenia s ním je difúziou odstránený (Obr. 3). Salmeterol, vytvorený na základe salbutamolu, je vysoko lipofilným liečivom, rýchlo preniká do membrán buniek dýchacích ciest a potom pomaly difunduje cez receptorovú membránu, čo spôsobuje jeho predĺženú aktiváciu a neskorší nástup účinku. Lipofilnosť formoterolu je nižšia ako u salmeterolu, takže tvorí depot v plazmatickej membráne, z ktorej difunduje do extracelulárneho média a potom sa viaže na b-adrenoreceptor a lipidy, čo spôsobuje nástup účinku aj zvýšenie jeho trvania [7] (Obr. 3). ). Dlhodobý účinok salmeterolu a formoterolu je vďaka ich schopnosti dlhodobo pôsobiť v dvojvrstve bunkových membrán buniek hladkého svalstva v bezprostrednej blízkosti b. ₂- adrenoreceptory a interakcia s nimi.

Obr. 3. Mechanizmus účinku b ₂-agonisti [10] (vysvetlenie v texte)

V štúdii in vitro sa spazmický sval uvoľňuje rýchlejšie, keď sa pridá formoterol ako pri salmeterole. To potvrdzuje, že salmeterol je čiastočný agonista b ₂- Receptory pre formoterol [5].

Selektívne b ₂–Agonisti sú racemické zmesi (50:50) dvoch optických izomérov - R a S. Bolo zistené, že farmakologická aktivita R - izomérov je 20 - 100-krát vyššia ako aktivita S - izomérov. Ukázalo sa, že R-izomér salbutamolu vykazuje bronchodilatačné vlastnosti. [11] Súčasne S-izomér vykazuje priamo opačné vlastnosti: pro-zápalový účinok, zvýšenie hyperreaktivity DP, zvýšený bronchospazmus, navyše je oveľa pomalšie metabolizovaný. V poslednej dobe sa vytvoril nový liek obsahujúci len R - izomér (levalbuterol). Doteraz existuje len v roztoku nebulizéra a má lepší terapeutický účinok ako racemický salbutamol [12], pretože ekvivalentný účinok levalbuterolu sa demonštruje v dávke rovnajúcej sa 25% racemickej zmesi (neexistuje žiadny protichodný S-izomér, počet nežiaducich účinkov je znížený) [12]. 13].

Selektivita b ₂ agonisty

Účel použitia selektívneho b ₂–Agonisti majú zabezpečiť bronchodilatáciu, pričom sa vyhnú nežiaducim účinkom vyvolaným stimuláciou a - a b ₁receptory. Vo väčšine prípadov mierne užívanie b ₂–Agonisti nevedú k nežiaducim účinkom. Selektivita však nemôže úplne eliminovať riziko ich vývoja a existuje niekoľko vysvetlení.

Po prvé, selektivita k b ₂- Adrenoreceptory sú vždy závislé od dávky a dávky. Menšia aktivácia a - a b ₁- Adrenoreceptory, ktoré sú pri zvyčajných stredne terapeutických dávkach nepostrehnuteľné, sa stávajú klinicky významné so zvýšením dávky lieku alebo frekvenciou jeho podávania počas dňa. Účinok závislý od dávky b ₂- Pri liečbe exacerbácií astmy sa musia vziať do úvahy agonisti, najmä v život ohrozujúcich stavoch, keď sú opakované inhalácie na krátku dobu (niekoľko hodín) 5 - 10 krát vyššie ako je povolená denná dávka. [2, 5]

b ₂- Receptory sú široko zastúpené v DP (tabuľka 1). Ich hustota sa zvyšuje s poklesom priemeru priedušiek a u pacientov s BA je hustota b ₂- Receptory v dýchacích cestách sú vyššie ako u zdravých. Početné b ₂- adrenoreceptory sa nachádzajú na povrchu žírnych buniek, neutrofilov, eozinofilov, lymfocytov [14]. A zároveň b ₂- Receptory sa nachádzajú v rôznych tkanivách a orgánoch, najmä v ľavej komore, kde tvoria 14% všetkých b-adrenoreceptorov av pravej predsieni - 26% všetkých b-adrenoreceptorov [11]. Stimulácia týchto receptorov môže viesť k rozvoju nežiaducich účinkov, vrátane tachykardie, atriálneho flutteru a ischémie myokardu. Stimulácia b ₂- receptory kostrového svalstva môžu spôsobiť triašku svalov. Aktivácia veľkých draslíkových kanálov môže prispieť k rozvoju hypokaliémie a v dôsledku toho k predĺženiu QT intervalu a porúch srdcového rytmu, vrátane t fatálne. Pri systémovom podávaní veľkých dávok liekov možno pozorovať metabolické účinky (zvýšenie hladiny voľných mastných kyselín v krvnom sére, inzulíne, glukóze, pyruvate a laktáte) [5].

Pri stimulácii cievneho b ₂- Receptormi sa vyvinie vazodilatácia a možné zníženie diastolického krvného tlaku. Nežiaduce účinky na srdce sú obzvlášť výrazné pri stavoch ťažkej hypoxie počas exacerbácií astmy - zvýšenie venózneho návratu (najmä v polohe ortopnea) môže spôsobiť rozvoj Bezoldovho-Jarischovho syndrómu s následnou zástavou srdca [15].

Vzťah medzi b ₂ –Agonisti a zápal v DP

Vzhľadom k širokému použitiu b ₂- krátkodobo pôsobiace agonisty, ako aj zavedenie dlhodobej inhalácie do klinickej praxe b ₂Obzvlášť relevantné boli agonisty, či tieto lieky majú protizápalové účinky. Nepochybne protizápalový účinok b ₂agonisty, ktoré prispievajú k modifikácii akútneho zápalu priedušiek, možno považovať za inhibíciu uvoľňovania zápalových mediátorov zo žírnych buniek a znižovania permeability kapilár. Zároveň biopsia bronchiálnej sliznice pacientov s astmou, ktorí pravidelne užívajú b ₂-Agonisti, zistilo sa, že počet zápalových buniek, vrátane. a aktivované (makrofágy, eozinofily, lymfocyty) nie sú redukované [5, 16].

V tomto prípade teoreticky pravidelný príjem b ₂A-agonisti môžu dokonca viesť k zhoršeniu zápalu pri DP. Takže spôsobené b ₂- bronchodilatačné agonisty umožňujú hlbší dych, čo má za následok masívnejšiu expozíciu alergénov.

Okrem toho pravidelné používanie b ₂- agonisti môžu maskovať rozvojové zhoršenie, čím oneskorujú nástup alebo zosilnenie skutočnej protizápalovej liečby.

Možné riziko používania b ₂ agonisty

Časté pravidelné používanie inhalovaného b ₂–Agonisti môžu viesť k rozvoju tolerancie (desenzibilizácie) na ne. Akumulácia cAMP podporuje prechod receptora do neaktívneho stavu. Príliš intenzívna stimulácia b-adrenoreceptorov prispieva k rozvoju desenzibilizácie (zníženie citlivosti receptora ako výsledok separácie receptora s G-proteínom a adenylátcyklázou) [14]. Pri zachovaní nadmernej stimulácie klesá počet receptorov na povrchu bunky („regulácia dole“). Treba poznamenať, že b-receptory hladkých svalov DP majú pomerne významnú rezervu, a preto sú odolnejšie voči desenzibilizácii ako receptory nedýchateľných zón (napríklad kostrové svaly alebo regulácia metabolizmu). Bolo zistené, že u zdravých jedincov sa rýchlo vyvíja tolerancia na vysoké dávky salbutamolu, ale nie na fenoterol a terbutalín. U pacientov s astmou je však tolerancia na bronchodilatačný účinok b ₂–Agonisti sa javia zriedkavo, tolerancia k ich ochranným účinkom na broncho sa vyvíja oveľa častejšie.

Znížený bronchoprotektívny účinok b ₂- agonisti s ich pravidelným, častým užívaním sa rovnako aplikujú na krátkodobé a dlhodobé lieky aj na pozadí základnej liečby inhalačnými kortikosteroidmi. Zároveň nejde o úplnú stratu bronchoprotekcie, ale mierny pokles v jej počiatočnej úrovni. H.J.van der Woude a kol. [17] zistili, že na pozadí pravidelného používania formoterolu a salmeterolu pacientmi s BA sa bronchodilatačný účinok týchto liekov neznižuje, bronchoprotektívny účinok je vyšší u formoterolu, ale bronchodilatačný účinok salbutamolu je oveľa menej výrazný.

Na rozdiel od tachyfylaxie, ktorá sa vyvíja veľmi rýchlo a nie je spojená s funkčným stavom receptorov, sa desenzibilizácia vyvíja dlhodobo, niekoľko dní alebo týždňov. Táto okolnosť vysvetľuje zníženie účinnosti liečby a vyžaduje obmedzenie frekvencie použitia b ₂–Agonisti [18].

Individuálna variabilita odozvy na b ₂–Agonisti a rozvoj tolerancie k ich bronchodilatačnému účinku, mnoho výskumníkov spája s genetickým polymorfizmom génov. Gene b ₂–Adrenoreceptory sú lokalizované na chromozóme 5q. Zmena v aminokyselinovej sekvencii má významný vplyv na priebeh astmy a účinnosť liečby ₂- adrenoreceptory, najmä pohyb aminokyselín v 16 a 27 kodónoch. Účinok polymorfizmu génu sa nevzťahuje na variabilitu ochranného účinku priedušiek. Aby sme boli spravodliví, treba poznamenať, že tieto údaje nie sú potvrdené vo všetkých prácach [19–22].

b ₂–Agonisti a mortalita pacientov s astmou

Vážne pochybnosti o bezpečnosti inhalačných b-agonistov vznikli v 60. rokoch dvadsiateho storočia, keď v mnohých krajinách, vrátane Anglicka, Austrálie, Nového Zélandu, vypukla medzi pacientmi BA epidémia úmrtí [23]. Zároveň sa predpokladal vzťah medzi sympatomimetickou liečbou a zvýšením mortality BA. Kauzálna súvislosť medzi použitím b-agonistov (izoproterenol) a zvýšenou mortalitou nebola stanovená a z výsledkov retrospektívnych štúdií bolo takmer nemožné ich dokázať. Preukázalo sa prepojenie medzi príjmom fenoterolu a zvýšením úmrtnosti na astmu na Novom Zélande v 80. rokoch, pretože sa zistilo, že tento liek bol častejšie predpisovaný v prípadoch smrteľnej astmy v porovnaní s dobre kontrolovanou chorobou. Toto spojenie bolo nepriamo potvrdené poklesom úmrtnosti, ktorý sa časovo zhodoval so zrušením rozšíreného užívania fenoterolu (so všeobecným zvýšením predaja iných b t ₂agonisty). V tejto súvislosti sú výsledky epidemiologickej štúdie v Kanade indikatívne, s cieľom preskúmať možný vzťah medzi frekvenciou úmrtí a predpísanými liekmi [24]. Ukázalo sa, že zvýšenie frekvencie úmrtí je spojené s liečbou vysokými dávkami s ktorýmkoľvek z dostupných inhalačných liekov ₂- agonisty. Riziko smrteľného ukončenia bolo najväčšie pri použití fenoterolu, avšak pri objednávke v porovnaní s ekvivalentnými dávkami salbutamolu sa miera úmrtnosti významne nelíšila.

Súčasne existuje vzťah medzi liečbou vysokými dávkami b ₂–Agonisti a zvýšenie úmrtnosti na astmu sa nedajú spoľahlivo dokázať, pretože pacienti s ťažšou a slabo kontrolovanou astmou sa častejšie uchyľujú k vysokým dávkam b. ₂–Agonisti a naopak menej často - za pomoci účinných protizápalových liekov. Okrem toho vysoké dávky b ₂–Agonisti maskujú príznaky rastúcej fatálnej exacerbácie BA [16].

Vdýchnutie krátkodobo pôsobiace b ₂agonisty

Nie je pochýb o tom, že inhalačné krátkodobo pôsobiace b ₂- Agonisti sú liekmi voľby pre situačnú symptomatickú kontrolu BA [1], ako aj na prevenciu vzniku príznakov astmy fyzickej námahy (AFU). Pravidelné užívanie inhalovaných b-agonistov môže viesť k strate primeranej kontroly v priebehu ochorenia. V štúdii M.R. Sears a kol. na Novom Zélande [25], hyperreaktivitu priedušiek, rannú PSV, denné príznaky a potrebu inhalačných kortikosteroidov u pacientov užívajúcich b t ₂–Agonisty „na požiadanie“ v porovnaní s pacientmi, ktorí užívajú fenoterol pravidelne 4-krát denne. V skupine pacientov s pravidelným príjmom fenoterolu sa pozorovala slabá kontrola príznakov astmy, okrem toho sa pozorovali častejšie a závažné exacerbácie v porovnaní so skupinou pacientov užívajúcich b t ₂–Agonisti „na požiadanie“ pol roka. V druhom prípade došlo k zlepšeniu indexov respiračnej funkcie, ranného PSV, poklesu odpovede na bronchiálnu infekciu metacholínom. Zvýšená bronchiálna hyperreaktivita na pozadí pravidelného príjmu krátkodobého b ₂–Agonisti sú s najväčšou pravdepodobnosťou dôsledkom prítomnosti S-enantiomérov v racemickej zmesi liečiva [26–27].

Pokiaľ ide o salbutamol, nebolo možné stanoviť podobné vzorce, hoci, ako v prípade fenoterolu, jeho pravidelný príjem bol sprevádzaný miernym zvýšením bronchiálnej hyperreaktivity. Existujú dôkazy o tom, že pravidelné užívanie salbutamolu je sprevádzané zvýšením frekvencie epizód AFU a zvýšením závažnosti zápalu pri PD [5].

Krátky dosah b ₂–Agonisti by sa mali používať (aj v rámci monoterapie) len „na požiadanie“. Je nepravdepodobné, že by sa obvyklý odporúčaný dávkovací režim b ₂–Akonisti „na požiadanie“ môžu zhoršiť kontrolu nad priebehom astmy, avšak pri použití vysokých dávok lieku sa zhoršenie kontroly stáva skutočným. Okrem toho sa mnohí pacienti stávajú obzvlášť citlivými na agonistov v prítomnosti polymorfizmu b ₂- adrenoreceptory, ktoré vedú k rýchlejšiemu zhoršeniu kontroly [28]. Vzťah medzi zvýšeným rizikom úmrtia u pacientov s astmou a používaním vysokých dávok inhalácie b ₂- agonisti, odrážajú len závažnosť ochorenia. Je tiež možné, že vysoké dávky inhalovaného b ₂–Agonisti majú škodlivý vplyv na priebeh BA [16]. Pacienti užívajúci vysoké dávky b ₂-Agonisti (viac ako 1,4 aerosólových plechoviek mesačne), samozrejme, potrebujú účinnú protizápalovú liečbu, vrátane a za účelom zníženia dávky b ₂–Agonisti [28]. So zvýšením potreby bronchodilatátorov (častejšie trikrát týždenne) je indikovaný ďalší predpis protizápalových liekov a pri konzumácii b t ₂-Agonisti viac ako 3-4 krát denne na zmiernenie príznakov - zvýšenie ich dávky.

Príjem krátkeho dosahu b ₂–Agonisti na účely bronchoprotekcie sú tiež obmedzené na „rozumné limity“ (nie viac ako 3-4 krát denne). Bronchoprotektívne vlastnosti b ₂–Agonisti umožňujú mnohým vysokokvalifikovaným atlétom, ktorí trpia astmou, súťažiť na medzinárodnej úrovni (pravidlá umožňujú používanie krátkeho dosahu b). ₂–Agonisti na prevenciu AFU za predpokladu, že choroba je fyzicky overená). Napríklad 67 športovcov z AFU sa zúčastnilo na olympijských hrách v Los Angeles v roku 1984, z toho 41 medailí rôznych nominálnych hodnôt [29]. Je známe, že je perorálne b ₂–Agonisti prispievajú k zlepšovaniu výkonnosti zvyšovaním svalovej hmoty, proteínového a lipidového anabolizmu a psychostimulácie [30,31,32]. V štúdii C. Goubarta a kol. [33] sa preukázalo, že účinky inhalácie b ₂- agonisti u zdravých športovcov sú obmedzené len na malú bronchodilatáciu, ktorá však môže významne prispieť k zlepšeniu respiračnej adaptácie na začiatku záťaže.

Dlhodobá inhalácia b ₂agonisty

V súčasnosti je k dispozícii dlhodobo inhalovaný b ₂–Agonisti - formoterol a salmeterol pôsobia po dobu 12 hodín s ekvivalentným bronchodilatačným účinkom. Medzi nimi však existujú rozdiely. V prvom rade je to rýchlosť formoterolu (vo forme DPI), porovnateľná s časom nástupu účinku salbutamolu (vo forme DAI) [34], ktorý umožňuje použitie formoterolu ako ambulancie namiesto krátkodobého pôsobenia. ₂- agonisty. Zároveň sú nežiaduce účinky pri používaní formoterolu výrazne nižšie ako pri použití salbutamolu [17]. Tieto lieky sa môžu používať ako monoterapia u pacientov s miernym priebehom astmy ako bronchoprotektorov s AFI. Pri používaní formoterolu častejšie 2 krát týždenne „na požiadanie“ je potrebné pridať k liečbe IGCC.

Je potrebné poznamenať, že monoterapia predĺžila b ₂- agonisti sa pravidelne neodporúčajú, pretože stále neexistuje spoľahlivý dôkaz o ich protizápalovom účinku, ktorý modifikuje ochorenie [35].

Existujú vedecky podložené dôkazy o uskutočniteľnosti kombinovaného používania inhalačných kortikosteroidov a bronchodilatátorov. Kortikosteroidy zvyšujú expresiu b ₂–Repceptory a redukcia potenciálnej desenzibilizácie počas predĺženia b ₂- Agonisti zvyšujú citlivosť kortikosteroidných receptorov na inhalované kortikosteroidy [36].

Štúdie doposiaľ naznačujú možnosť skoršieho vymenovania dlhodobej inhalácie b ₂- agonisty. Napríklad u pacientov s nedostatočnou kontrolou astmy pri súčasnom užívaní 400–800 µg IGCC poskytuje ďalšie podávanie salmeterolu úplnejšiu a adekvátnejšiu kontrolu v porovnaní so zvýšením dávky IGCC. Formoterol má podobný účinok a zároveň pomáha znižovať frekvenciu exacerbácií ochorenia. Tieto a niekoľko ďalších štúdií naznačujú, že pridanie dlhodobej inhalácie b ₂- agonisti pre nízko-strednú dávku IGCC liečby u pacientov s nedostatočnou BA kontrolou sú ekvivalentné zdvojnásobeniu dávky steroidov [5].

V súčasnosti sa odporúča používať dlhodobú inhaláciu b ₂–Agonisti iba u pacientov, ktorí sú súčasne liečení ICS. Sľubné sú fixné kombinácie, ako je salmeterol s flutikazónom (Seretid) a formoterolom s budezonidom (Symbicort). V tomto prípade je zaznamenaná najlepšia zhoda, riziko používania len jedného z liekov v rámci dlhodobej liečby ochorenia je vylúčené.

1. Národné ústavy zdravia, národné srdce, pľúca a krvný inštitút. Expertná skupina 2 Správa: Diagnostika a manažment astmy. Bethesda, Md: National Institutes of Health, National Heart, Lung a Blood Institute; Apríl 1997. NIH publikácia 97–4051.

2. Lawrence D.R., Benitt P.N. Klinická farmakológia. V 2 zväzkoch. Moskva: Medicína; 1991

3. Mashkovsky MD Drogy. Moskva: Medicína; 1984

4. Ukážte M. B2 - agonistov, od farmakologických vlastností až po každodennú klinickú prax. Správa z medzinárodného workshopu (na základe workshopu, ktorý sa konal 28. - 29. februára v Londýne)

5. Barnes P.J. b –Agonisti, anticholinergiká a iné nesteroidné lieky. In: Albert R., Spiro S., Jett J., redaktori. Komplexná respiračná medicína. UK: Harcourt Publishers Limited; 2001. str.34.1-34–10

6. Aktualizácia usmernení o astme u dospelých (redakčný). BMJ 2001; 323: 1380 - 1381.

7. Jonson M. b ₂–Adrenoceptorové agonisty: optimálny farmakologický profil. V: Úloha b ₂–Agonisti v liečbe astmy. Oxford: The Medicine Group; 1993. s. 6-8.

8. Barnes P.J. beta - adrenergné receptory a ich regulácia. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152: 838 - 860.

9. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Regulácia Ca₂+ závislá aktivita K + –kanál v tracheálnych myocytoch fosforyláciou. Nature 1989; 341: 152–154.

10. Anderson G.P. Dlhodobo pôsobiace agonisty beta - adrenoceptorov: porovnávacia farmakológia formoterolu a salmeterolu. Činnosti agentov Suppl. 1993; 43: 253-269.

11. Stiles GL, Taylor S, Lefkowitz RJ. Ľudské srdcové beta - adrenergné receptory: heterogenita podtypu vymedzená priamym viazaním rádioligandu. Život Sci. 1983; 33: 467 - 473.

12. Prior JG, Cochrane GM, Raper SM, Ali C, Volans GN. Vlastné otravy perorálnym salbutamolom. BMJ. 1981; 282: 1932.

13. Handley D. Farmakológia a toxikológia podobná astme (S) -izomérov beta-agonistov. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S69 - S76.

14. Jonson M., Coleman R. Mechanizmy účinku agonistov beta-2-adrenoceptorov. V: Bisse W., Holgate S., úvodníky. Astma a rinitída. Blackwell Science; 1995. str.1278-1308.

15. Burggsaf J., Westendorp R.G.J., Veen J.C.C.M. et al. Kardiovaskulárne vedľajšie účinky inhalačného salbutamolu u pacientov s hypoxickou astmou. Thorax 2001; 56: 567 - 569.

16. Van Shayck C.P., Bijl - Hoffland I.D., Closterman S.G.M. et al. Potenciálny maskovací účinok na vnímanie dispnoe pomocou krátkodobého a dlhodobého pôsobenia b ₂–Agonisti pri astme. ERJ 2002; 19: 240–245.

17. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Znížený bronchodilatačný účinok zníženia množstva tuku ₂ agonisty. Thorax 2001; 56: 529 - 535.

18. Nelson HS. Klinické skúsenosti s levalbuterolom. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S77 - S84.

19. Lipworth BJ, Hall IP, Tan S, Aziz I, Coutie W. funkcia b. ₂–Adrenoceptory u astmatických pacientov. Chest 1999; 115: 324-328.

20. Lipworth BJ, Kopelman G.H., Wheatley A.P. et al. b ₂- Polymorfizmus promótora receptora: rozšírené mononukleárne bunky v krvi. Thorax 2002; 57: 61–66.

21. Lima JJ, Thomason DB, Mohamed MH, Eberle LV, Self TH, Johnson JA. Vplyv genetických polymorfizmov b ₂- adrenergný receptor na bronchodilatačnej farmakodynamike albuterolu. Clin Pharm Ther. 1999; 65: 519-525.

22. Kotani Y, Nishimura Y, Maeda H, Yokoyama M. b ₂- polymorfizmy adrenergického receptora ovplyvňujú citlivosť dýchacích ciest na salbutamol u astmatikov. J Asthma 1999; 36: 583–590.

23. Taylor, D. R., Sears, M. R., Cockroft D.W. Kontroverzia beta - agonistu. Med Clin North Am 1996; 80: 719 - 748.

24. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P a kol. Použitie beta - agonistov a astmy. N Engl J Med 1992; 326: 501–506.

25. Sears MR, Taylor DR, Print CG a kol. Pravidelná inhalačná liečba beta - agonistom pri bronchiálnej astme. Lancet 1990; 336: 1391 - 1396.

26. Handley D. Farmakológia a toxikológia podobná astme (S) -izomérov beta-agonistov. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S69 - S76.

27. Nelson HS. Klinické skúsenosti s levalbuterolom. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: S77 - S84.

28. Liggett S.B. Polymorfizmy b ₂- adrenergný receptor pri astme. Am J Respir Cri. Care Med 1997; 156: S 156-162.

29. Voy R.O. Americký olympijský výbor má skúsenosti s bronchospazmom vyvolaným cvičením. Med Sci Exerc 1986; 18: 328–330.

30. Lafontan M, Berlan M, Prud'hon M. Les agonistes beta - adrenergiques. Mecanismes d’action: lipomobilizácia a anabolizmus. Reprod Nutr Develop 1988; 28: 61–84

31. Martineau L, MA Horan, Rothwell NJ a kol. Salbutamol, a b ₂–Adrenoceptorový agonista, sila kostrového svalstva u mladých mužov. Clin Sci 1992; 83: 615–621.

32. Cena AH, Clissold SP. Salbutamol v 80. rokoch. Prehodnotenie jeho klinickej účinnosti. Drugs 1989; 38: 77–122.

33. Goubault C, Perault M-C, Leleu a kol. Účinky inhalovaného salbutamolu na cvičenie ne-astmatických atlétov Thorax 2001; 56: 675 - 679.

34. Seberova E, Hartman P, Veverka J a kol. Formoterol podávaný Turbuhalerom® mal lososový roztok daný pMDI. Program medzinárodnej konferencie Americkej hrudnej spoločnosti v roku 1999; 23. - 28. apríl 1999; San Diego, Kalifornia. Abstrakt A637.

35. Wallin A., Sandstrom T., Soderberg M. a kol. Inhalovaný formoterol, budezonid a placebo pri miernej astme. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158: 79–86.

36. Zelený AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Pridaný kortikosteroid. allen Študijná skupina Hanburys Limited UK. Lancet. 1994; 334: 219-224.