Antagonisty angiotenzínu-2

V ľudskom tele prebieha veľa biochemických reakcií. V tomto procese zohrávajú dôležitú úlohu hormóny. Pomocou týchto chemických zlúčenín mozog prenáša indikácie na vnútorné orgány.

Všeobecné informácie

Zvýšenie krvného tlaku je odpoveďou organizmu na určité látky a proces ich chemickej transformácie môže byť zmenený pomocou liekov tak, aby tlak zostal normálny.

Je to angiotenzínový systém - cieľ pre lieky, ktoré sú určené na zníženie tlaku.

Funkčná činnosť

Ak úroveň AT2 zostane vysoká po dlhú dobu, potom:

• steny nádob sú zahustené a ich vnútorný priemer sa znižuje;
• srdce je nútené k kontrakcii s väčšou silou, aby prekonalo odpor zúžených ciev (vedie k zvýšeniu veľkosti srdca, vyčerpaniu svalových buniek, dystrofii, srdcovému zlyhaniu);
• krvný obeh orgánov a tkanív sa zhoršuje v dôsledku vazospazmu (obličky, mozog, srdce, postihnuté videnie; bunky sú vyčerpané a umierajú, nahradené spojivovým tkanivom);
• citlivosť na inzulín klesá.

Kategórie moderných liekov na liečbu hypertenzie

Betablokátory znižujú silu a frekvenciu kontrakcií srdca. Majú vedľajšie účinky na časť dýchacieho systému, a preto nie sú vhodné pre všetkých pacientov.

Antagonisti vápnika blokujú vápnik, ktorý vstupuje do vlákien hladkého svalstva a uvoľňuje ich. Tieto lieky tiež znižujú tepovú frekvenciu, hoci môžu spôsobiť tachykardiu.

Myotropné lieky blokujú vstup vápnika do buniek iným spôsobom. Tieto lieky sú predpísané pre počiatočné štádiá hypertenzie.

Dusičnany zvyčajne spôsobujú prudký pokles tlaku, čo robí pacienta horším. Finančné prostriedky určené na infarkt myokardu a angínu pectoris.

Alfa-blokátory, ganglioblockery sú silné antihypertenzíva. Nie sú predpísané pacientom s glaukómom, závažnými neurologickými a kardiálnymi patológiami.

Antispasmodiká pôsobia urýchľovaním deštrukcie norepinefrínu. Liek nie je vhodný pre ľudí s vredom žalúdka alebo dvanástnikovým vredom a neodporúča sa pre gastritídu. V súčasnosti sa antispasmodiká používajú zriedkavo proti vysokému krvnému tlaku.

Diuretiká znižujú tlak vylučovaním vody a iónov sodíka močom. Nie všetky lieky sú účinné na zníženie krvného tlaku.

Osmotické činidlá sa nepoužívajú pri veľmi vysokom tlaku, pretože ich môžu v prvom štádiu zvýšiť. Odstraňujú ióny sodíka a draslíka. To nepriaznivo ovplyvňuje fungovanie srdca.

Centrálne alfa stimulanty sú veľmi účinné, ale majú mnoho vedľajších účinkov - slabosť, ospalosť, zhoršenú koordináciu pohybov.

ACE inhibítory sú mierne a vo všeobecnosti dobre tolerované pacientmi.

Antagonisty angiotenzínu II znižujú systolický a diastolický krvný tlak. Prakticky neovplyvňujú prácu srdca. Vedľajšie účinky sú mierne a zriedkavé.

Antagonisty receptora angiotenzínu

Všeobecné informácie

Blokátory receptorov - jedna z tried liekov na liečbu problémov s krvným tlakom u ľudí. Názvy liekov v tejto kategórii končia slovami "-artan". Tieto lieky majú mnoho pozitívnych účinkov:

• zlepšiť prognózu pacientov s hypertenziou;
• chrániť srdce, obličky, mozog;
• majú minimálne vedľajšie účinky;
• nie je horšia v účinnosti na lieky iných tried;
• neovplyvňujú hladinu celkového cholesterolu v krvi, glukózu, triglyceridy, kyselinu močovú;
• neblokujú iné hormónové receptory a iónové kanály.

• antagonisty angiotenzínového receptora;
• sartany;
• blokátorov receptora angiotenzínu II.

Mechanizmus účinku

Antagonisty angiotenzínu II (AT2) sa selektívne viažu na receptory AT1. Z tohto dôvodu:

• AT2 sa nemôže pripojiť k AT1 receptorom, pretože antagonista je už s nimi spojený (účinok AT2 na krvný tlak je znížený);
• AT2 vstupujú do spojenia s AT2 receptormi (začínajú sa procesy, po ktorých klesá krvný tlak);
• hladiny AT1 a AT2 v tkanivovom a krvnom vzostupe, čo spôsobuje zvýšenie hladiny angiotenzínu (pôsobí vazodilatačný účinok a zvyšuje sa produkcia sodíka a vody v moči).

klasifikácia

Podľa chemickej štruktúry sa rozlišujú:

• bifenylové deriváty tetrazolu;
• non-bifenylové nettrazolové zlúčeniny;
• neheterocyklické zlúčeniny.

Prvá skupina zahŕňa:

Tretia skupina zahŕňa valsartan.

prípravky

Existuje mnoho liekov, ktoré sú antagonistami receptorov angiotenzínu. Líšia sa v účinných látkach a ich dávkovaní.

Niektoré z nich sú:

• Brozaar;
• Vazotenz;
• Bloktran.

• Valsakor;
• valsartan;
• valsartan;
• Zentiva;
• Valz;
• Valsaform;
• Tantordio;
• Tareg.

• Cardiomin Sanovell;
• Lozap;
• Cozaar;
• Vero Lazortan;
• Karzartan;
• Lorista;
• Draselný losartan;
• Lozarel;
• losartan;
• Losartan-Teva;
• Losartan MacLeodz;
• Losartan-Richter;
• Lothor;
• Losakor.

• Ibertan;
• Irsar;
• irbesartan;
• Firmasta.

• Kandesar;
• Kandekor;
• Candesartan Cilexetil.

Existujú informácie, že pacienti, ktorým boli predpísané sartany, užívajú tieto látky dlhodobo a stabilne, čo nie je prípad iných liekov. Je to spôsobené nízkou incidenciou vedľajších účinkov a vysokou účinnosťou liekov.

Vlastnosti liečby

Antagonisty angiotenzínových receptorov sa zvyčajne užívajú raz denne v tabletkách. Tlak klesá rovnomerne po asi 2 hodinách od užívania pilulky a zostáva normálny 24 hodín.

Účinnosť redukcie tlaku je individuálna. Môže sa vypočítať krvnými testami. Terapeutický účinok sa prejavuje v 2-4 týždňoch liečby. Zvyšuje sa o 6-8 týždňov liečby.

Účinnosť znižovania krvného tlaku u väčšiny liekov závisí od dávkovania. Lieky neporušujú denný rytmus.

Počas liečby sa neodporúča užívať alkoholické nápoje, pretože menia koncentráciu lieku v krvi. Pitie alkoholu vedie k tomu, že liečba nemá požadovanú účinnosť.

adaptácia

Mechanizmus účinku blokátorov receptora angiotenzínu II je taký, že lieky neznižujú tlak, ak je v normálnom rozsahu.

Klinické pozorovania ukazujú, že dlhodobé užívanie nie je návykové a vysadenie lieku nevyvoláva ricochetové zvýšenie krvného tlaku.

Výsledky pravidelnej liečby

Blokátory receptora angiotenzínu II chránia vnútornú výstelku krvných ciev pred deštrukciou. Prípravky umožňujú udržať optimálny priemer lúmenu cievy a zabrániť nadmernému zaťaženiu alebo hladkému svalstvu. Zvýšenie svalov ľavej predsiene sa zastaví, návrat do normálnej veľkosti je možný.

Vývoj funkčnej nedostatočnosti srdcového svalu sa spomalí alebo úplne zastaví. V tkanivách nedochádza k akumulácii prebytočnej tekutiny a udržiava sa správna rovnováha elektrolytov.

Lieky majú veľký význam pre ochranu tkaniva obličiek, zabraňujú rozvoju zlyhania obličiek. Cirkulácia krvi a obličiek je normalizovaná a strata bielkovín v moči sa znižuje alebo zastavuje.

Pravidelný príjem správne vybraných liekov zvyšuje odolnosť pacientov na fyzickú námahu a zvyšuje úroveň ich celkovej fyzickej aktivity.

Ďalšie vlastnosti

Mechanizmus účinku antagonistov angiotenzínových receptorov umožňuje ich použitie nielen na zníženie tlaku, ale aj na: t

• regresia hypertrofie ľavej komory;
• zlepšenie funkcie obličiek pri diabetickej nefropatii;
• zlepšenie srdcového zlyhania.

Existuje názor, že lieky v tejto skupine môžu zvýšiť riziko fatálneho infarktu myokardu. Táto teória ešte nemá vážne dôkazy.

Ďalšie výsledky užívania blokátorov receptora angiotenzínu II:

• zlepšená diastolická funkcia;
• zníženie hromadnej hypertrofie ľavej komory srdca;
• zníženie vylučovania proteínov v moči;
• zníženie komorovej arytmie;
• zníženie inzulínovej rezistencie;
• zvýšený prietok krvi obličkami.

Kombinácia s inými liekmi

Lieky zo skupiny Sartan sa často kombinujú s diuretikami. Účinnosť sa teda môže zvýšiť z 56 až 70% na 80 až 85%. Tiazidové diuretiká zvyšujú a predlžujú účinok sartanov.

svedectvo

Blokátory receptorov angiotenzínu II sú predpísané pre ochorenia a symptómy:

• diabetickej nefropatie;
• zlyhanie srdca;
• proteinúria / mikroalbuminúria;
• infarkt myokardu;
• hypertrofia ľavej srdcovej komory;
• metabolický syndróm;
• fibrilácia predsiení;
• intolerancie na ACE inhibítory.

Kontraindikácie a vedľajšie účinky

Antagonisty receptora angiotenzínu sú prísne kontraindikované pre tehotné a dojčiace ženy, ako aj pre osoby s precitlivenosťou na liek. Lieky sa používajú opatrne u žien vo fertilnom veku, ak existuje možnosť neplánovaného tehotenstva, pretože nepriaznivo ovplyvňujú vývoj plodu.

Neodporúča sa používať lieky tejto kategórie na závažné zlyhanie pečene alebo obličiek a na obštrukciu žlčových ciest. Mechanizmus účinku týchto liečiv môže narušiť funkciu obličiek, ak už boli porušené.

Väčšina liekov je kontraindikovaná v:

• tehotenstva a kŕmenia;
• hypotenzia;
• dehydratácia;
• mladších ako 18 rokov;
• intolerancia laktózy;
• syndróm zhoršenej absorpcie glukózy alebo galaktózy, galaktozémia.

Vedľajšie účinky sú porovnateľné s placebom. Niekedy hovoria:

• bolesť hlavy;
• slabosť;
• závraty;
• horkosť v ústach;
• svalové bolesti;
• ospalosť alebo nespavosť;
• slabosť;
• alergické reakcie;
• migréna;
• nevoľnosť.

V 0,5-0,8% všetkých prípadov je suchý kašeľ. Vedľajšie účinky sú zvyčajne mierne a nevyžadujú prerušenie liečby.

Individuálny výber liekov by mal vykonávať odborník. Niektoré z nich sa predávajú bez lekárskeho predpisu, ale jeho rady by sa mali získať. Samoliečba pri regulácii krvného tlaku môže byť život ohrozujúca!

Prítomnosť iných diagnóz, okrem hypertenzie, môže zmeniť rozhodnutie lekára pri výbere lieku, takže je dôležité, aby ste v plnej miere opísali stav svojho zdravia špecialistovi.

Recenzia pacienta

Prevažná väčšina kupujúcich liekov z kategórie antagonistov angiotenzínových receptorov začína na základe odporúčania lekára. Lieky sa predpisujú pri prvom stretnutí s odborníkom alebo s neúčinnosťou iných liekov. Ľudia si všimnú pohodlie užívania ako plus - spravidla sa vyžaduje 1 tableta denne alebo jej časť. U niektorých ľudí, ktorí užívajú lieky, sa zdá, že lieky sú príliš slabé, pretože nedochádza k prudkému poklesu tlaku. Väčšina z nich tvrdí, že pilulky fungujú najlepšie, ktoré lekár individuálne vyzdvihne.

Niektorí pacienti počas liečby zaznamenali zvýšenie srdcovej frekvencie. Ak to spôsobuje nepohodlie, potom sú predpísané špeciálne prípravky na normalizáciu počtu ťahov. Bolesť hlavy a iné vedľajšie účinky sú pomerne zriedkavé. Obrovský rad vám umožňuje vybrať si liek s minimálnymi nežiaducimi účinkami.

Lieky, ktoré obsahujú diuretiká, niekedy dráždia pacientov s častým nutkaním na močenie. Väčšina však konštatuje vysokú účinnosť týchto liekov.

Lozap Plus som pil 2 roky. Štvrťky z jednej pilulky denne sú pre mňa dosť. Tento liek mi predpísal tretí lekár, ktorému som sa dostal, a zvyšok lieku ma sotva ovplyvnil. Jediné negatívne - musíte piť pilulky sledovať pulz, pretože Lozap, on stal sa stále viac ako 100 úderov za minútu.

Droga "Tevet-plus" predpísala moja babička kvôli vysokému krvnému tlaku. Je prepustený na lekársky predpis, je prípustný (menej ako 1000 rubľov). Lekár povedal, že účinok bude po 3 týždňoch, ale tlak po niekoľkých dňoch prestal stúpať. Babička je s liekom spokojná.

Liečbu hypertenzie "Diovanom" liečim 5 rokov. Tam boli vždy problémy s tlakom, a cítim sa skvele s týmto liekom. Nepozorovali sa žiadne vedľajšie účinky. Jediné negatívne je to, že sa stalo trochu drahším kúpiť, ale nebudem hľadať iné prostriedky.

Vždy som mal vysoký krvný tlak, ale keď som sa dostal do nemocnice kvôli nemu. Terapeut predpíše "Teveten plus". Jeho cena ma prekvapila, ale nijako ma to nijako neovplyvnilo. Počas recepcie bolesť hlavy. Lekár liek zrušil a predpísal iný liek. Povedal mi, že tieto finančné prostriedky sú vyberané individuálne. Neexistuje nikto, kto by vyhovoval všetkým. Nehovorím, že je to zlý liek, ale vyzývam vás, aby ste netolerovali vedľajšie účinky - existuje mnoho ďalších liekov.

Bol som pridelený k "Atacand". Z hľadiska tlaku je životnosť úplne upravená. Žiadne ďalšie skoky na 180. Každý deň pijem dávku uvedenú lekárom a maximálna hodnota tlaku bola 140 až 85. V poslednej dobe sa moje nohy začali zväčšovať. Lekár povedal, že ak to nefunguje, vezmeme pre mňa ďalší liek.

V súčasnosti je účinnosť sartanov v liečbe hypertenzie nepochybná. Skupina indikácií na vymenovanie antagonistov receptora angiotenzínu II bola rozšírená, pretože majú pozitívny účinok v mnohých oblastiach a zlepšujú prognózu pacientov.

Mechanizmus účinku a vlastnosti použitia antagonistov receptora angiotenzínu 2

• Ako tieto lieky fungujú?
• Hlavné typy a vlastnosti liekov
• Ďalšie terapeutické účinky na telo
• Nežiaduce účinky

Antagonisty receptora angiotenzínu 2 sú skupinou farmakologických činidiel, ktoré boli vyvinuté na boj proti hypertenzii.

Ich použitie umožňuje významne zlepšiť celkový stav pacientov trpiacich patológiami srdca a krvných ciev a dosiahnuť viditeľné klinické výsledky.

Ako tieto lieky fungujú?

V ľudskom tele sa neustále vyskytujú rôzne biochemické reakcie, v ktorých zohrávajú kľúčovú úlohu hormóny. Ide o chemické zlúčeniny, pomocou ktorých mozog dáva potrebné pokyny vnútorným orgánom.

V reakcii na pôsobenie určitých faktorov prostredia alebo zmien v tele sa nadobličky vylučujú veľké množstvo adrenalínu. Tento hormón slúži ako signál pre obličky, ktoré začínajú aktívne produkovať ďalšiu chemickú zlúčeninu, angiotenzín 1 (AT1). Tento hormón sa dostáva do krvného obehu, aktivuje potrebné receptory a začína proces jeho transformácie na angiotenzín 2 (AT2). A už angiotenzín 2 slúži ako tím na zúženie krvných ciev, zvýšenie krvného tlaku a produkciu aldosterónu v nadobličkách - finálnom reakčnom produkte, ktorý je zodpovedný za udržiavanie vysokého krvného tlaku, zvýšenie cirkulujúceho objemu krvi a tvorbu edému (to znamená retencie tekutín) v mäkkých tkanivách. Keď je reťaz reakcií kompletný, zníženie krvného tlaku je oveľa ťažšie.

Antagonisty receptora angiotenzínu 2 neumožňujú dokončenie špecifikovaného cyklu chemických transformácií.

Nervové bunky, ktoré sú citlivé na hladiny AT2, sa nachádzajú vo veľkom počte na vnútornej stene krvných ciev, v tkanive kôry nadobličiek a v reprodukčných orgánoch. V menších množstvách sú prítomné v srdcovom svale, obličkách a mozgu. K aktivácii týchto receptorov dochádza, keď ich AT2 zasiahne.

Antagonisty receptora angiotenzínu II inhibujú procesy excitácie, ktoré sú sprevádzané zvýšením hladiny tohto hormónu. Signál, ktorý tieto nervové bunky musia prenášať do buniek zodpovedných za tvorbu aldosterónu, je prerušený a reťaz reakcií zostáva neúplný.

V tomto prípade liek tiež blokuje tie nervové bunky, ktoré sú zodpovedné za rozvoj reakcie na zvýšenie hladiny AT2, najmä na zúženie lúmenu krvných ciev a zvýšenie krvného tlaku. Tieto lieky pôsobiace ako blokátor angiotenzínového receptora môžu znížiť už aj tak vysoký krvný tlak.

Účinnosť tejto skupiny liekov nenecháva žiadne pochybnosti v prípadoch, keď sa aktivácia angiotenzínu 2 vyskytuje popri renálnom adrenálnom systéme v tkanivách vnútorných orgánov. Inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu používané v boji proti hypertenzii v tomto prípade neumožňujú dosiahnuť požadovaný výsledok, takže blokátory angiotenzínových receptorov prídu na záchranu. Okrem toho blokátory AT2 receptorov majú miernejší účinok ako inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu, účinok na renálny prietok krvi.

Hlavné typy a vlastnosti liekov

Ako blokátory receptorov angiotenzínu (ARB) sa najčastejšie používajú tetrazolové deriváty, aromatická cyklická organická chemická zlúčenina. Na získanie rôznych druhov liečiv je spojený s rôznymi látkami, napríklad difenylom.

V dôsledku tejto reakcie sa získajú takíto známi zástupcovia antagonistov receptora angiotenzínu II, ako je losartan a candesartan. Tieto lieky začínajú mať antihypertenzívny účinok 6 hodín po požití. Postupne sa znižuje ich hypotenzívny účinok.

Hlavná časť produktov štiepenia týchto liečiv sa vylučuje z tela cez gastrointestinálny trakt a len tretina cez orgány močového systému.

Lieky v tejto skupine majú priaznivý účinok na rozvoj srdcového zlyhania nešpecifikovaného pôvodu a vysoké riziko vzniku zlyhania obličiek, vrátane pacientov s diabetom.

Naviazaním tetrazolu s inými organickými zlúčeninami sa získa telmisartan. Tento liek má vysokú biologickú dostupnosť v porovnaní s prvou skupinou liečiv, je ľahko asociovaný s krvnými proteínmi, preto umožňuje v krátkom čase znížiť krvný tlak - približne 3 hodiny po aplikácii. Súčasne účinok trvá jeden deň a niekoľko týždňov po začiatku pravidelného príjmu lieku sa pozoruje trvalá stabilizácia krvného tlaku.

Najvýznamnejšími zástupcami iných skupín sú eprosartan a valsartan.

Eprosartan je slabo distribuovaný po celom tele po perorálnom podaní, a preto sa musí užívať nalačno. Navyše, jeho hypotenzívny účinok trvá jeden deň (aj pri jednorazovom použití).

Po 2-3 týždňoch systematického používania je krvný tlak úplne stabilizovaný. Nevýhodou tohto liečiva je, že s extrémne vysokou hladinou angiotenzínu 2 v krvi je jeho účinnosť významne znížená, v závažných prípadoch nie je antihypertenzný účinok.

Valsartan sa používa na liečbu nielen hypertenzného syndrómu, ale aj chorôb, ako je kongestívne zlyhanie srdca a akútny infarkt myokardu (vrátane komplikácií zlyhania ľavej komory).

Pokles tlaku po užívaní tohto lieku nastáva po 2 hodinách, účinok trvá jeden deň a po dvoch týždňoch nepretržitého príjmu liečiva v tele pacienta sa akumuluje množstvo účinnej látky, ktoré je dostatočné na úplnú stabilizáciu krvného tlaku.

Ďalšie terapeutické účinky na telo

Konštantná liečba antagonistami angiotenzínových receptorov umožňuje dosiahnuť výrazné zlepšenie celkového stavu pacienta a najmä jeho obehového systému.

Blokátory receptorov angiotenzínu II chránia vnútornú výstelku krvných ciev (endotel) a bunky srdcového svalu pred deštrukciou, ktoré sú často ovplyvnené častými výkyvmi hladín krvného tlaku. Tým, že interferujú s účinkom angiotenzínu 2, tieto lieky pomáhajú krvným cievam udržiavať prirodzený, optimálny priemer ich lúmenu, čím sa zabraňuje nadmernému zaťaženiu hladkých svalov. Postupne dochádza k reverznému vývoju kompenzačného nárastu svalov ľavej komory a v jeho neprítomnosti sa vytvárajú podmienky, ktoré bránia tomuto zvýšeniu.

Pri pravidelnom vstupe sa rozvoj funkčnej nedostatočnosti srdcového svalu spomaľuje (až do úplného zastavenia). V tkanivách nedochádza k akumulácii prebytočnej tekutiny. Optimálna rovnováha elektrolytu je zachovaná.

Tkanivové bunky sú chránené pred škodlivými účinkami aldosterónu, ktorý ovplyvňuje ich genetický aparát. Táto vlastnosť blokátorov receptora angiotenzínu 2 má mimoriadny význam pre zachovanie tkaniva obličiek a prevenciu rozvoja zlyhania obličiek. Krvný obeh sa normalizuje v obličkách a strata proteínov v moči sa znižuje (alebo sa mu predchádza).

Klinické štúdie ukazujú, že na pozadí pravidelného užívania ARB u pacientov sa signifikantne zvýšila rezistencia na fyzickú námahu a zvýšila sa úroveň celkovej motorickej aktivity.

Nežiaduce účinky

Rovnako ako iné lieky, ARB môžu mať nežiaduci účinok na telo pacienta.

Medzi najčastejšie vedľajšie účinky patria:

• bolesti hlavy, závraty, nespavosť;
• dyspeptické javy;
• kašeľ a dýchavičnosť;
• poruchy periférnej krvi;
• svalové bolesti;
• alergické reakcie.

S počiatočným použitím lieku je potrebné sledovať stav pacienta.

Farmakologická skupina - Antagonisty receptora angiotenzínu II (AT₁-podtyp)

Prípravky podskupín sú vylúčené. umožniť

popis

Antagonisty receptora angiotenzínu II alebo blokátory AT₁-receptory - jedna z nových skupín antihypertenzív. Kombinuje lieky, ktoré modulujú fungovanie systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) prostredníctvom interakcie s receptormi angiotenzínu.

RAAS hrá dôležitú úlohu pri regulácii krvného tlaku, patogenéze arteriálnej hypertenzie a chronického srdcového zlyhania (CHF), ako aj mnohých ďalších ochorení. Angiotenzíny (z angio-vaskulárneho a tenzného napätia) - peptidy vytvorené v tele z angiotenzinogénu, čo je glykoproteín (alfa₂-globulín) krvnej plazmy, syntetizovanej v pečeni. Pod vplyvom renínu (enzým tvorený v juxtaglomerulárnom aparáte obličiek) je polypeptid angiotenzinogénu, ktorý nemá tlakovú aktivitu, hydrolyzovaný za vzniku angiotenzínu I, biologicky inaktívneho dekapeptidu, ktorý ľahko podlieha ďalším transformáciám. Pod pôsobením angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) vytvoreného v pľúcach sa angiotenzín I konvertuje na oktapeptid - angiotenzín II, čo je vysoko aktívna endogénna pressorová zlúčenina.

Angiotenzín II je hlavným efektorovým peptidom RAAS. Má silný vazokonstriktorový účinok, zvyšuje okrúhle ohnisko, spôsobuje rýchle zvýšenie krvného tlaku. Okrem toho stimuluje sekréciu aldosterónu a vo vysokých koncentráciách zvyšuje vylučovanie antidiuretického hormónu (zvýšená reabsorpcia sodíka a vody, hypervolémia) a spôsobuje aktiváciu sympatiku. Všetky tieto účinky prispievajú k rozvoju hypertenzie.

Angiotenzín II sa rýchlo metabolizuje (polčas je 12 minút) s účasťou aminopeptidázy A s tvorbou angiotenzínu III a ďalej pod vplyvom aminopeptidázy N-angiotenzínu IV, ktorý má biologickú aktivitu. Angiotenzín III stimuluje produkciu aldosterónu v nadobličkách, má pozitívnu inotropnú aktivitu. Predpokladá sa, že angiotenzín IV je zapojený do regulácie hemostázy.

Je známe, že popri systémovom prietoku RAAS, ktorého aktivácia vedie k krátkodobým účinkom (vrátane vazokonstrikcie, zvýšeného krvného tlaku, sekrécie aldosterónu), sú lokálne (tkanivové) RAAS v rôznych orgánoch a tkanivách, vrátane v srdci, obličkách, mozgu, krvných cievach. Zvýšená aktivita tkanivového RAAS spôsobuje dlhodobé účinky angiotenzínu II, ktoré prejavujú štrukturálne a funkčné zmeny v cieľových orgánoch a vedú k rozvoju takých patologických procesov, ako je hypertrofia myokardu, myofibróza, aterosklerotická vaskulárna lézia, poškodenie obličiek atď.

V súčasnosti sa ukázalo, že u ľudí sú okrem ACE-dependentnej cesty konvertovania angiotenzínu I na angiotenzín II alternatívne spôsoby - za účasti chymasov, katepsínu G, tonínu a ďalších serínových proteáz. Chymasy alebo proteázy podobné chymotrypsínu sú glykoproteíny s molekulovou hmotnosťou približne 30 000. Chymasy majú vysokú špecificitu voči angiotenzínu I. V rôznych orgánoch a tkanivách prevažujú buď ACE-dependentné alebo alternatívne spôsoby tvorby angiotenzínu II. V ľudskom tkanive myokardu sa teda detegovala srdcová serínová proteáza, jej DNA a mRNA. Zároveň je najväčšie množstvo tohto enzýmu obsiahnuté v myokarde ľavej komory, kde dráha chymázy predstavuje viac ako 80%. Tvorba angiotenzínu II závislá od chiamázy je prevládajúca v intersticiálnom systéme myokardu, adventitíde a vaskulárnom médiu, zatiaľ čo v krvnej plazme je závislá od ACE.

Angiotenzín II sa môže tiež vytvoriť priamo z angiotenzinogénu prostredníctvom reakcií katalyzovaných aktivátorom tkaniva plazminogénu, tonínom, katepsínom G atď.

Predpokladá sa, že aktivácia alternatívnych ciest na tvorbu angiotenzínu II hrá veľkú úlohu v procesoch kardiovaskulárnej remodelácie.

Fyziologické účinky angiotenzínu II, podobne ako iné biologicky aktívne angiotenzíny, sa realizujú na bunkovej úrovni prostredníctvom špecifických receptorov angiotenzínu.

Doteraz sa zistila existencia niekoľkých podtypov receptorov angiotenzínu: AT₁, AT₂, AT₃ a AT₄ a ďalšie

U ľudí boli identifikované dva subtypy receptorov angiotenzínu II viazaných na membránu, viazaných na G-proteín a subtypy AT, ktoré boli najviac študované.₁ a AT₂.

AT₁-receptory sú lokalizované v rôznych orgánoch a tkanivách, hlavne v hladkých svaloch krvných ciev, srdci, pečeni, kôre nadobličiek, obličkách, pľúcach, v niektorých oblastiach mozgu.

Väčšina fyziologických účinkov angiotenzínu II, vrátane nežiaducich účinkov, je sprostredkovaná protilátkami.₁-receptory:

- arteriálnej vazokonstrikcie, vrátane vazokonstrikcia renálnych glomerulárnych arteriol (najmä tých, ktoré odchádzajú), zvýšenie hydraulického tlaku v glomeruloch obličiek,

- zvýšená reabsorpcia sodíka v proximálnych renálnych tubuloch,

- sekréciu aldosterónu kôrou nadobličiek,

- sekrécia vazopresínu, endotelínu-1,

- zvýšené uvoľňovanie norepinefrínu zo sympatických nervových zakončení, aktivácia sympatikotrenálneho systému,

- proliferácia buniek hladkého svalstva ciev, hyperplázia intimy, hypertrofia kardiomyocytov, stimulácia procesov vaskulárnej a remodelovania ciev.

Pri hypertenzii na pozadí nadmernej aktivácie RAAS, sprostredkovaného AT₁-účinky angiotenzínu II priamo alebo nepriamo prispievajú k zvýšeniu krvného tlaku. Okrem toho stimulácia týchto receptorov je sprevádzaná škodlivým účinkom angiotenzínu II na kardiovaskulárny systém, vrátane rozvoja hypertrofie myokardu, zhrubnutia arteriálnej steny atď.

Účinky angiotenzínu II sprostredkované protilátkami₂-receptory boli objavené len v posledných rokoch.

Veľké množstvo AT₂-receptory nachádzajúce sa v tkanivách plodu (vrátane mozgu). V postnatálnom období množstvo AT₂-receptory v ľudských tkanivách. Experimentálne štúdie, najmä u myší, v ktorých bol prerušený gén kódujúci AT₂-receptory naznačujú ich účasť v procesoch rastu a dozrievania, vrátane proliferácie a diferenciácie buniek, vývoja embryonálnych tkanív a tvorby prieskumného správania.

AT₂-receptory sa nachádzajú v srdci, krvných cievach, nadobličkách, obličkách, niektorých oblastiach mozgu, reprodukčných orgánoch vrátane t v maternici, atrezirovanny folikuly vaječníkov, ako aj v kožných poraneniach. Ukazuje sa, že počet AT₂-receptory sa môžu zvyšovať s poškodením tkaniva (vrátane krvných ciev), infarktu myokardu, zlyhania srdca. Predpokladá sa, že tieto receptory sa môžu podieľať na procesoch regenerácie tkaniva a programovanej smrti buniek (apoptóza).

Nedávne štúdie ukázali, že kardiovaskulárne účinky angiotenzínu II sprostredkované AT₂-receptorov, opačný účinok spôsobený excitáciou at₁-receptory a sú relatívne mierne. AT stimulácia₂-receptory je sprevádzaný vazodilatáciou, inhibíciou bunkového rastu, vrátane potlačenie bunkovej proliferácie (endotelové a hladké svalové bunky cievnej steny, fibroblastov, atď.), inhibíciu hypertrofie kardiomyocytov.

Fyziologická úloha receptorov angiotenzínu II druhého typu (AT₂) u ľudí a ich vzťah s kardiovaskulárnou homeostázou v súčasnosti nie je úplne objasnený.

Syntetizovali sa vysoko selektívne antagonisty AT₂-receptory (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), ktoré sa používajú v experimentálnych štúdiách RAAS.

Iné receptory angiotenzínu a ich úloha u ľudí a zvierat je nedostatočne pochopená.

AT podtypy boli izolované z kultúry potkaních mesangiových buniek₁-receptory - AT_1a a AT_1b, odlišné afinity k peptidovým agonistom angiotenzínu II (u ľudí sa tieto subtypy nenašli). AT sa izoloval z placenty potkana._1c-subtyp receptora, ktorého fyziologická úloha ešte nie je jasná.

AT₃-receptory s afinitou k angiotenzínu II sa nachádzajú na membránach neurónov, ich funkcia nie je známa. AT₄-receptory nachádzajúce sa na endotelových bunkách. Angiotenzín IV v interakcii s týmito receptormi stimuluje uvoľňovanie inhibítora plazminogénového aktivátora typu 1 z endotelu. AT₄-receptory boli tiež nájdené na neuronálnych membránach, vrátane. v hypotalame, pravdepodobne v mozgu, sprostredkúvajú kognitívne funkcie. Tropic to AT₄-Okrem angiotenzínu IV má angiotenzín III tiež receptory.

Dlhodobé štúdie RAAS odhalili nielen dôležitosť tohto systému pri regulácii homeostázy, vo vývoji kardiovaskulárnej patológie, ale aj vplyv na funkcie cieľových orgánov, medzi ktorými sú najdôležitejšie srdce, krvné cievy, obličky a mozog, ale aj tvorba liekov, úmyselne konali na jednotlivých väzbách RAAS.

Vedeckým základom pre tvorbu liekov pôsobiacich blokovaním receptorov angiotenzínu bola štúdia inhibítorov angiotenzínu II. Experimentálne štúdie ukazujú, že antagonisty angiotenzínu II, ktoré sú schopné blokovať jeho tvorbu alebo pôsobenie, a tým znižovať aktivitu RAAS, sú inhibítory tvorby angiotenzinogénu, inhibítory syntézy renínu, inhibítory tvorby ACE alebo inhibítory aktivity, protilátky, antagonisty receptora angiotenzínu, vrátane syntetických nepeptidových zlúčenín, špecifické blokujúce protilátky₁-receptory atď.

Prvý blokátor receptorov angiotenzínu II, zavedený do terapeutickej praxe v roku 1971, bol saralazín, peptidová zlúčenina podobná štruktúre ako angiotenzín II. Saralazín blokoval presorický účinok angiotenzínu II a znížil tón periférnych ciev, znížil plazmatický aldosterón, znížil krvný tlak. Avšak v polovici 70. rokov. Skúsenosti so saralazinou ukázali, že má vlastnosti čiastočného agonistu av niektorých prípadoch poskytuje slabo predvídateľný účinok (vo forme nadmernej hypotenzie alebo hypertenzie). Súčasne sa prejavil dobrý hypotenzívny účinok v podmienkach spojených s vysokou hladinou renínu, zatiaľ čo na pozadí nízkej hladiny angiotenzínu II alebo rýchlym vstrekovaním sa zvýšil krvný tlak. Kvôli prítomnosti agonistických vlastností, ako aj kvôli zložitosti syntézy a potrebe parenterálneho podávania, Saralazín nedostával široké praktické použitie.

Na začiatku 90. rokov sa syntetizoval prvý nepeptidový selektívny antagonista AT.₁-účinne, keď sa užívajú perorálne - losartan, ktorý sa prakticky používa ako antihypertenzívum.

V súčasnosti sa používa niekoľko syntetických nepeptidových selektívnych protilátok alebo sa podrobujú klinickým skúškam vo svetovej lekárskej praxi.₁-blokátory - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan a tazosartan ešte nie sú registrované v Rusku).

Existuje niekoľko klasifikácií antagonistov receptora angiotenzínu II: chemickou štruktúrou, farmakokinetickými vlastnosťami, mechanizmom väzby receptora atď.

Podľa chemickej štruktúry nepeptidových blokátorov AT₁-receptory môžu byť rozdelené do 3 hlavných skupín: t

- bifenylové tetrazolové deriváty: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- bifenylové nettrazolovové zlúčeniny - telmisartan;

- Ne-bifenylové nettrazolové zlúčeniny - eprosartan.

Podľa prítomnosti farmakologickej aktivity, AT blokátory₁-receptory sa delia na aktívne dávkové formy a proliečivá. Takže valsartan, irbesartan, telmisartan, samotný eprosartan majú farmakologickú aktivitu, zatiaľ čo kandesartan cilexetil sa stáva aktívnym len po metabolických transformáciách v pečeni.

Okrem toho, AT₁-blokátory sa líšia v závislosti od prítomnosti alebo neprítomnosti aktívnych metabolitov. Aktívne metabolity sú dostupné v losartane a tazosartane. Napríklad aktívny metabolit losartanu - EXP-3174 má silnejší a dlhodobejší účinok ako losartan (farmakologickou aktivitou, EXP-3174 presahuje losartan 10 - 40 krát).

Podľa mechanizmu viazania receptorov, AT blokátorov₁-receptory (rovnako ako ich aktívne metabolity) sa delia na kompetitívnych a nekompetitívnych antagonistov angiotenzínu II. Losartan a eprosartan sa teda reverzibilne viažu na AT.₁-receptory a sú kompetitívnymi antagonistami (t.j. za určitých podmienok, napríklad so zvýšenými hladinami angiotenzínu II v odozve na zníženie BCC, môžu byť vytesnené z väzbových miest), zatiaľ čo valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan a aktívny metabolit losartanu EXP −3174 pôsobia ako nekompetitívne antagonisty a nevratne sa viažu na receptory.

Farmakologický účinok tejto skupiny liečiv je spôsobený elimináciou kardiovaskulárnych účinkov angiotenzínu II, vč. vazopresorických.

Predpokladá sa, že antihypertenzívny účinok a iné farmakologické účinky antagonistov receptora angiotenzínu II sa realizujú niekoľkými spôsobmi (jedným priamym a niekoľkými sprostredkovanými).

Hlavný mechanizmus účinku liekov tejto skupiny je spojený s blokádou AT₁-receptory. Všetky z nich sú vysoko selektívnymi antagonistami AT₁-receptory. Ukázalo sa, že ich afinita k AT₁- prevyšuje AT₂-tisíckrát pre receptory: pre losartan a eprosartan viac ako 1 000-krát, telmisartan - viac ako 3 000, irbesartan - 8,5 tisíc, aktívny metabolit losartanu EXP - 3174 a candesartan - 12 000, olmesartan - 12, 5 tisíc, valsartan - 20 tisíc krát.

AT blokáda₁-Tieto receptory zabraňujú rozvoju účinkov angiotenzínu II sprostredkovaných týmito receptormi, čo zabraňuje nežiaducemu účinku angiotenzínu II na vaskulárny tón a je sprevádzané znížením zvýšeného krvného tlaku. Dlhodobé užívanie týchto liekov vedie k oslabeniu proliferatívnych účinkov angiotenzínu II vo vzťahu k bunkám hladkého svalstva ciev, mezangiálnym bunkám, fibroblastom, zníženiu hypertrofie kardiomyocytov atď.

Je známe, že AT₁-receptory juxtaglomerulárneho aparátu obličiek sa podieľajú na regulácii uvoľňovania renínu (podľa princípu negatívnej spätnej väzby). AT blokáda₁-receptor spôsobuje kompenzačné zvýšenie aktivity renínu, zvýšenú produkciu angiotenzínu I, angiotenzínu II, atď.

V podmienkach vysokého obsahu angiotenzínu II na pozadí AT blokády₁-Receptory receptorov vykazujú ochranné vlastnosti tohto peptidu, realizované prostredníctvom stimulácie AT₂-receptory a exprimované vo vazodilatácii, spomalení proliferačných procesov, atď.

Okrem toho sa na pozadí zvýšenej hladiny angiotenzínov I a II tvorí angiotenzín (1 - 7). Angiotenzín (1 - 7) vzniká z angiotenzínu I pôsobením neutrálnej endopeptidázy a angiotenzínu II pôsobením prolyl endopeptidázy a je ďalším efektorovým peptidom RAAS, ktorý má vazodilatačný a natriuretický účinok. Účinky angiotenzínu (1 - 7) sú sprostredkované prostredníctvom tzv_x receptory.

Nedávne štúdie endotelovej dysfunkcie pri arteriálnej hypertenzii naznačujú, že kardiovaskulárne účinky blokátorov angiotenzínových receptorov môžu byť tiež spojené s moduláciou endotelu a účinkami na produkciu oxidu dusnatého (NO). Získané experimentálne údaje a výsledky jednotlivých klinických štúdií sú dosť protichodné. Možno na pozadí blokády AT₁-Zvýšenie endotelu závislej syntézy a uvoľňovanie oxidu dusnatého, čo prispieva k vazodilatácii, znižuje agregáciu krvných doštičiek a znižuje bunkovú proliferáciu.

Špecifická blokáda AT₁-Receptor umožňuje poskytnúť výrazný antihypertenzívny a organoprotektívny účinok. Proti blokáde AT₁-receptory sú inhibované nepriaznivými účinkami angiotenzínu II (a angiotenzínu III, ktorý má afinitu na receptory angiotenzínu II) na kardiovaskulárnom systéme a pravdepodobne sa prejavuje jeho ochranný účinok (stimuláciou AT₂-a tiež rozvíja účinok angiotenzínu (1-7) stimuláciou AT_x-receptory. Všetky tieto účinky prispievajú k vazodilatácii a oslabeniu proliferatívneho účinku angiotenzínu II vo vzťahu k cievnym a srdcovým bunkám.

AT antagonisty₁-receptory môžu prenikať cez hematoencefalickú bariéru a inhibovať aktivitu mediátorových procesov v sympatickom nervovom systéme. Blokovanie presynaptického AT₁-receptory sympatických neurónov v centrálnom nervovom systéme, inhibujú uvoľňovanie norepinefrínu a znižujú stimuláciu adrenergných receptorov vaskulárneho hladkého svalstva, čo vedie k vazodilatácii. Experimentálne štúdie ukazujú, že tento dodatočný mechanizmus vazodilatačného účinku je charakteristickejší pre eprosartan. Údaje o účinku losartanu, irbesartanu, valsartanu a iných na sympatický nervový systém (ktorý sa prejavil pri dávkach presahujúcich terapeutické dávky) sú veľmi protichodné.

Všetky blokátory receptorov AT₁ účinkuje postupne, antihypertenzívny účinok sa vyvíja hladko, v priebehu niekoľkých hodín po jednorazovej dávke a trvá až 24 hodín, pri pravidelnom používaní sa zvyčajne dosahuje výrazný terapeutický účinok v 2-4 týždňoch (do 6 týždňov) liečby.

Charakteristiky farmakokinetiky tejto skupiny liekov sú vhodné pre pacientov. Tieto lieky sa môžu užívať bez ohľadu na jedlo. Jedna dávka postačuje na zabezpečenie dobrého antihypertenzívneho účinku počas dňa. Sú rovnako účinné u pacientov rôzneho pohlavia a veku, vrátane pacientov starších ako 65 rokov.

Klinické štúdie ukazujú, že všetky blokátory angiotenzínových receptorov majú vysoký antihypertenzívny a výrazný orgánový ochranný účinok, dobrú znášanlivosť. To umožňuje ich použitie spolu s ďalšími antihypertenzívami na liečbu pacientov s kardiovaskulárnou patológiou.

Hlavnou indikáciou klinického použitia blokátorov receptora angiotenzínu II je liečba hypertenzie rôznej závažnosti. Monoterapia je možná (s miernou arteriálnou hypertenziou) alebo v kombinácii s inými antihypertenzívami (so stredne ťažkými a ťažkými formami).

V súčasnosti sa podľa odporúčaní WHO / MOG (Medzinárodná spoločnosť pre hypertenziu) uprednostňuje kombinovaná liečba. Najviac racionálne pre antagonistov receptora angiotenzínu II je ich kombinácia s tiazidovými diuretikami. Pridanie diuretika v nízkych dávkach (napríklad 12,5 mg hydrochlorotiazidu) zlepšuje účinnosť liečby, čo potvrdzujú výsledky randomizovaných multicentrických štúdií. Vytvoril prípravky, ktoré obsahujú kombináciu - Gizaar (losartan + hydrochlorotiazid), Ko Diovan (valsartan + hydrochlorotiazid) Koaprovel (Irbesartan + hydrochlorotiazid), Atacand Plus (kandesartan + hydrochlorotiazid) Mikardis Plus (telmisartan + hydrochlorotiazid), atď.,

Mnohé multicentrické štúdie (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, atď.) Preukázali účinnosť použitia niektorých antagonistov AT.₁-receptory pre CHF. Výsledky týchto štúdií sú nejednoznačné, vo všeobecnosti však ukazujú vysokú účinnosť a lepšiu toleranciu (v porovnaní s ACE inhibítormi).

Výsledky experimentálnych a klinických štúdií naznačujú, že blokátory receptorov AT₁-Subtypy nielenže zabraňujú procesom kardiovaskulárnej remodelácie, ale tiež spôsobujú reverzný vývoj hypertrofie ľavej komory (LVH). Najmä sa ukázalo, že pri dlhodobej liečbe losartanom pacienti vykazovali tendenciu k poklesu veľkosti ľavej komory v systole a diastole, čo je zvýšenie kontraktility myokardu. Regresia LVH sa zaznamenala pri dlhodobom používaní valsartanu a eprosartanu u pacientov s arteriálnou hypertenziou. Niektoré blokátory receptorov AT podtypu₁ Schopnosť zlepšiť funkciu obličiek bola zistená, vrátane. s diabetickou nefropatiou, ako aj ukazovatele centrálnej hemodynamiky v CHF. Klinické pozorovania týkajúce sa účinku týchto látok na cieľové orgány sú zatiaľ málo, ale výskum v tejto oblasti aktívne pokračuje.

Kontraindikácie pri používaní blokátorov angiotenzínu AT₁-receptory sú individuálna precitlivenosť, tehotenstvo, dojčenie.

Údaje získané pri pokusoch na zvieratách naznačujú, že činidlá, ktoré majú priamy vplyv na RAAS, môžu spôsobiť poškodenie plodu, smrť plodu a novorodenca. Zvlášť nebezpečný je vplyv na plod v II a III trimestri tehotenstva, pretože možný vývoj hypotenzie, hypoplazie lebky, anúrie, zlyhania obličiek a smrti plodu. Pri užívaní AT blokátorov nasmerujte priame indikácie vývoja takýchto defektov₁-chýbajú receptory, avšak finančné prostriedky tejto skupiny sa nemajú používať počas gravidity a keď sa počas liečby zistí gravidita, majú sa vysadiť.

Nie sú žiadne informácie o schopnosti blokátorov AT₁-do materského mlieka žien. V pokusoch na zvieratách sa však zistilo, že prenikajú do mlieka dojčiacich potkanov (v mlieku potkanov sa nachádzajú významné koncentrácie nielen samotných látok, ale aj ich aktívnych metabolitov). V tomto ohľade, AT blokátory₁-receptory sa nepoužívajú u dojčiacich žien, a ak je to potrebné, liečba pre matku prestane dojčiť.

Tieto lieky by ste nemali používať v pediatrickej praxi, pretože bezpečnosť a účinnosť ich použitia u detí nebola stanovená.

Na terapiu antagonistami AT₁ Receptory angiotenzínu majú množstvo obmedzení. Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženou BCC a / alebo hyponatrémiou (s diuretickou liečbou, obmedzením príjmu soli s diétou, hnačkou, vracaním), ako aj u pacientov na hemodialýze, pretože možného vývoja symptomatickej hypotenzie. Hodnotenie pomeru rizika a prínosu je potrebné u pacientov s renovaskulárnou hypertenziou spôsobenou obojstrannou stenózou renálnej artérie alebo stenózou renálnej artérie jedinej obličky, pretože nadmerná inhibícia RAAS v týchto prípadoch zvyšuje riziko závažnej hypotenzie a zlyhania obličiek. Opatrnosť je potrebná pri aortálnej alebo mitrálnej stenóze, obštrukčnej hypertrofickej kardiomyopatii. Na pozadí zhoršenej funkcie obličiek je potrebné monitorovať hladiny draslíka a kreatinínu v sére. Neodporúča sa u pacientov s primárnym hyperaldosteronizmom, pretože v tomto prípade sú lieky potlačujúce RAAS neúčinné. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití u pacientov so závažným ochorením pečene (napríklad pri cirhóze).

Vedľajšie účinky užívania antagonistov receptora angiotenzínu II, ktoré boli doteraz publikované, sú zvyčajne slabo exprimované, prechodné a zriedkavo sú dôvodom na prerušenie liečby. Kumulatívny výskyt vedľajších účinkov je porovnateľný s placebom, čo potvrdzujú výsledky placebom kontrolovaných štúdií. Najčastejšie nežiaduce účinky sú bolesť hlavy, závraty, celková slabosť atď. Antagonisty receptora angiotenzínu priamo neovplyvňujú metabolizmus bradykinínu, látky P, iných peptidov, a preto nespôsobujú suchý kašeľ, často sa vyskytujúci pri liečbe ACE inhibítorov.

Pri užívaní liekov z tejto skupiny nie je žiadny účinok hypotenzie pri prvej dávke, ktorá sa vyskytuje pri užívaní ACE inhibítorov, a náhle zrušenie nie je sprevádzané rozvojom ricochetovej hypertenzie.

Výsledky multicentrických placebom kontrolovaných štúdií ukazujú vysokú účinnosť a dobrú znášanlivosť antagonistov AT.₁-receptory angiotenzínu II. Hoci ich používanie je obmedzené nedostatkom údajov o dlhodobých účinkoch žiadosti. Podľa expertov WHO / MOG sa odporúča ich použitie pri liečbe arteriálnej hypertenzie v prípade intolerancie na ACE inhibítory, najmä ak je indikovaný anamnéza kašľa spôsobená ACE inhibítormi.

V súčasnosti prebiehajú početné klinické štúdie vrátane a multicentrické, venované štúdii účinnosti a bezpečnosti použitia antagonistov receptora angiotenzínu II, ich účinkov na mortalitu, trvanie a kvalitu života pacientov a v porovnaní s antihypertenzívami a inými liekmi pri liečbe hypertenzie, chronického srdcového zlyhania, aterosklerózy atď.

Antagonisty receptora angiotenzínu 2

Antagonisty receptora angiotenzínu II sú liečivá, ktoré pôsobia na renín-angiotenzín-aldosterónový systém. Blokujú receptory angiotenzínu-1 typu a eliminujú takéto účinky angiotenzínu II ako vazokonstrikciu, zvýšenú sekréciu aldosterónu, vazopresínu, norepinefrínu, retenciu sodíka a vody, prestavbu cievnej steny a myokardu, aktiváciu sympatofrenálneho systému. V dôsledku toho sa realizujú hypotenzné, antiproliferatívne, natriuretické účinky antagonistov receptora angiotenzínu II.

Do tejto skupiny patria lieky valsartan (Diovan, C-diovan), irbesartan (Aprovel, Coaprovel), kandesartan (Atakand, Exforge), losartan (Vazotenz, Gizaar, Cozaar, Lozap, Lozap plus, Lorista), telmisartan (Mikardisis, Mysardisis, Mysardisis, Lozap, Lozap plus, Lorista) ), eprosartanu (Tevet, Tevet plus).

V súčasnosti sú dva typy receptorov angiotenzínu II, ktoré vykonávajú rôzne funkcie, angiotenzínové receptory 1 a 2, najviac dobre študované.

Receptory angiotenzínu-1 sú lokalizované vo vaskulárnej stene, nadobličkách a pečeni.

Účinky sprostredkované receptorom angiotenzínu-1:

• Vazokonstrikcia.
• Stimulácia syntézy a sekrécie aldosterónu.
• Tubulárna reabsorpcia sodíka.
• Znížený prietok krvi obličkami.
• Proliferácia buniek hladkého svalstva.
• Hypertrofia srdcového svalu.
• Zvýšené uvoľňovanie norepinefrínu.
• Stimulácia uvoľňovania vazopresínu.
• Inhibícia tvorby renínu.

Receptory angiotenzínu-2 sú prítomné v centrálnom nervovom systéme, cievnom endoteli, nadobličkách, reprodukčných orgánoch (vaječníkoch, maternici). Počet receptorov angiotenzínu-2 v tkanivách nie je konštantný: ich počet sa dramaticky zvyšuje s poškodením tkaniva a aktiváciou reparačných procesov.

Účinky sprostredkované receptorom angiotenzínu-2:

• Vazodilatácia.
• Natriuretický účinok.
• Uvoľňovanie NO a prostacyklínu.
• Antiproliferatívny účinok.
• Stimulácia apoptózy.

Antagonisty receptora angiotenzínu II sa vyznačujú vysokým stupňom selektivity pre receptory angiotenzínu -1 (pomer selektivity k receptorom angiotenzínu -1 a -2 je 10000-30000: 1). Lieky v tejto skupine blokujú receptor angiotenzínu-1.

V dôsledku toho sa na pozadí použitia antagonistov receptora angiotenzínu II pozorovalo zvýšenie hladín angiotenzínu II a stimulácia receptora angiotenzínu-2.

Antagonisty receptora angiotenzínu II môžu byť podľa chemickej štruktúry rozdelené do 4 skupín:

• Bifenylové tetrazolové deriváty (losartan, candesartan, irbesartan).
• Deriváty bifenyltetrazolu (telmisartan).
• Ne-bifenylové netrazoly (eprosartan).
• Neheterocyklické deriváty (valsartan).

Väčšina liekov v tejto skupine (napríklad irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan) sú nekompetitívni antagonisti receptora angiotenzínu II. Eprosartan je jediný kompetitívny antagonista, ktorého pôsobenie je možné prekonať vysokou hladinou angiotenzínu II v krvi.

Antagonisty receptora angiotenzínu II majú hypotenzné, antiproliferatívne a natriuretické účinky.

Mechanizmom hypotenzného pôsobenia antagonistov receptora angiotenzínu II je eliminácia vazokonstrikcie spôsobenej angiotenzínom II, zníženie tonusu sympatofrenálneho systému, zvýšenie vylučovania sodíka. Takmer všetky lieky v tejto skupine vykazujú hypotenzívny účinok pri užívaní 1p / deň a umožňujú Vám kontrolovať krvný tlak počas 24 hodín.

Nástup hypotenzného účinku valsartanu je teda zaznamenaný do 2 hodín, maximum je 4-6 hodín po požití. Po užití lieku trvá antihypertenzívny účinok viac ako 24 hodín a maximálny terapeutický účinok sa vyvíja za 2-4 týždne. od začiatku liečby a pretrváva dlhodobou liečbou.

Nástup antihypertenzného účinku kandesartanu po užití prvej dávky sa vyvíja do 2 hodín, pričom počas prebiehajúcej liečby fixnou dávkou lieku sa maximálne zníženie krvného tlaku zvyčajne dosiahne v priebehu 4 týždňov a potom zostáva na pozadí liečby.

Počas užívania telmisartanu sa maximálny hypotenzívny účinok zvyčajne dosahuje 4-8 týždňov po začiatku liečby.

Farmakologicky sa antagonisty receptora angiotenzínu II líšia v stupni afinity k receptorom angiotenzínu, čo ovplyvňuje trvanie ich účinku. U losartanu je tento indikátor asi 12 hodín, pri valsartane - asi 24 hodín, pri telmisartane - viac ako 24 hodín.

Antiproliferačný účinok antagonistov receptora angiotenzínu II spôsobuje organoprotektívne (kardio a renoprotektívne) účinky týchto liekov.

Kardioprotektívny účinok sa realizuje regresiou hypertrofie myokardu a hyperplázie svalov cievnej steny, ako aj zlepšením funkčného stavu cievneho endotelu.

Renoprotektívny účinok liečiv tejto skupiny na obličky je blízky účinku ACE inhibítorov, existujú však určité rozdiely. Antagonisty receptorov angiotenzínu II majú na rozdiel od ACE inhibítorov menej výrazný vplyv na tón odchádzajúcich arteriol, zvyšujú prietok krvi obličkami a neovplyvňujú rýchlosť glomerulárnej filtrácie.

Medzi hlavné rozdiely vo farmakodynamike antagonistov receptora angiotenzínu II a ACE inhibítorov patria:

• Pri menovaní antagonistov receptora angiotenzínu II sa pozoruje výraznejšia eliminácia biologických účinkov angiotenzínu II v tkanivách ako pri použití inhibítorov ACE.
• Stimulačný účinok angiotenzínu II na receptor angiotenzínu-2 zvyšuje vazodilatačné a antiproliferatívne účinky antagonistov receptora angiotenzínu II.
• Antagonisty receptora angiotenzínu II majú miernejší účinok na renálnu hemodynamiku než v porovnaní s použitím ACE inhibítorov.
• Pri podávaní antagonistov receptora angiotenzínu II nie sú spojené žiadne nežiaduce účinky spojené s aktiváciou kinínového systému.

Renoprotektívny účinok liekov v tejto skupine sa tiež prejavuje poklesom mikroalbuminúrie u pacientov s arteriálnou hypertenziou a diabetickou nefropatiou.

Renoprotektívne účinky antagonistov receptora angiotenzínu II sa pozorujú, keď sa používajú v menších dávkach ako dávky, ktoré poskytujú hypotenzný účinok. To môže mať ďalší klinický význam u pacientov so závažným chronickým zlyhaním obličiek alebo zlyhaním srdca.

Natriuretický účinok antagonistov receptora angiotenzínu II je spojený s blokádou receptorov angiotenzínu-1, ktoré regulujú reabsorpciu sodíka v distálnych tubuloch obličiek. Preto sa v súvislosti s užívaním liekov v tejto skupine zvyšuje vylučovanie sodíka v moči.

Pozorovanie diéty s nízkym obsahom solí potencuje renálne a neurohumorálne účinky antagonistov receptora angiotenzínu II: hladiny aldosterónu sa znižujú významnejšie, plazmatické hladiny renínu sa zvyšujú, stimulácia natriurézy sa pozoruje na pozadí nezmenenej rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Pri zvýšenom požití stolovej soli sa tieto účinky oslabujú.

Farmakokinetické parametre antagonistov receptora angiotenzínu II sú sprostredkované lipofilitou týchto liečiv. Losartan je najviac hydrofilný a telmisartan je najviac lipofilný medzi liekmi v tejto skupine.

V závislosti od lipofilnosti sa mení množstvo distribúcie antagonistov receptora angiotenzínu II. Pri telmisartane je tento indikátor najvyšší.

Antagonisty receptora angiotenzínu II sa líšia vo svojich farmakokinetických vlastnostiach: biologická dostupnosť, polčas, metabolizmus.

Valsartan, losartan, eprosartan sa vyznačujú nízkou a premenlivou biologickou dostupnosťou (10-35%). Antagonisty receptora angiotenzínu II poslednej generácie (kandesartan, telmisartan) majú vyššiu biologickú dostupnosť (50-80%).

Po požití liekov proti antagonistom receptora angiotenzínu II sa maximálne koncentrácie týchto liekov v krvi dosiahnu po 2 hodinách, pri dlhodobom pravidelnom používaní sa stacionárne alebo rovnovážne koncentrácie stanovia po 5-7 dňoch.

Antagonisty receptora angiotenzínu II sú charakterizované vysokým stupňom väzby na plazmatické proteíny (viac ako 90%), prevažne albumínom, čiastočne s a1-kyselinovým glykoproteínom, y-globulínom a lipoproteínmi. Silná väzba s proteínmi však neovplyvňuje plazmatický klírens a objem distribúcie liekov v tejto skupine.

Antagonisty receptora angiotenzínu II majú dlhý polčas 9 až 24 hodín, vďaka čomu je frekvencia podávania tejto skupiny liekov 1 p / deň.

Prípravky tejto skupiny podliehajú čiastočnému (menej ako 20%) metabolizmu v pečeni pôsobením glukuronyltransferázy alebo mikrozomálneho pečeňového systému za účasti cytochrómu P450. Tento sa podieľa na metabolizme losartanu, irbesartanu a candesartanu.

Cesta eliminácie antagonistov receptora angiotenzínu II je prevažne extrarenálna - viac ako 70% dávky. Menej ako 30% dávky sa vylučuje obličkami.

Farmakokinetické parametre antagonistov receptora angiotenzínu II