Ochorenie, ktoré opísal Addison v roku 1855 a Biermer v roku 1868, získalo medzi lekármi slávu ako zhubnú anémiu, t.j. smrteľné, malígne ochorenie. Až v roku 1926, v súvislosti s objavom pečeňovej terapie zhubnej anémie, bola myšlienka, ktorá prevládala už celé storočie o absolútnej vyliečiteľnosti tejto choroby, odmietnutá.
Clinic. Ľudia starší ako 40 rokov zvyčajne ochorejú. Klinický obraz ochorenia pozostáva z nasledujúcich triád: 1) porúch tráviaceho traktu; 2) poruchy hematopoetického systému; 3) poruchy nervového systému.
Symptómy ochorenia sa nevnímajú. Už mnoho rokov predtým, ako bol zistený výrazný obraz malígnej anémie, bol zaznamenaný výskyt žalúdočnej achílie a v zriedkavých prípadoch boli pozorované zmeny v nervovom systéme.
Pri nástupe ochorenia sa zvyšuje fyzická a duševná slabosť. Pacienti sa rýchlo unavia, sťažujú sa na závraty, bolesti hlavy, tinitus, „lietajúce muchy“ v očiach, ako aj dýchavičnosť, búšenie srdca pri najmenšej fyzickej námahe, ospalosť počas dňa a nočnú nespavosť. Potom sa spoja dyspeptické symptómy (anorexia, hnačka) a pacienti idú k lekárovi už v stave významnej anemizácie.
Iní pacienti najprv pociťujú bolesť a pocit pálenia v jazyku a obracajú sa na špecialistov na orálne ochorenia. V týchto prípadoch postačuje na správne stanovenie diagnózy jediné vyšetrenie jazyka, ktoré odhalí príznaky typickej glositídy; ten je podporovaný anemickým typom pacienta a charakteristickým krvným obrazom. Symptóm glositídy je veľmi patognomonický, hoci nie je úplne špecifický pre Addisonovu chorobu - Birmer.
Pomerne zriedkavo sa podľa rôznych autorov v 1-2% prípadov pernicitná anémia začína symptómami angíny vyvolanej anoxémiou myokardu. Niekedy choroba začína ako nervová choroba. Pacienti sa obávajú parestézie, plazenia, necitlivosti v distálnych končatinách alebo bolesti koreňov.
Vzhľad pacienta počas exacerbácie ochorenia sa vyznačuje ostrým blednutím kože s citrónovo žltým odtieňom. Sclera subicteric. Často sú integumenty a sliznice viac žltejšie ako bledé. Na tvári je niekedy hnedá pigmentácia vo forme "motýľa" - na krídlach nosa a nad zygomatické kosti. Tvár je opuchnutá, opuch členkov a chodidiel je často zaznamenaný. Pacienti zvyčajne nie sú vyčerpaní; Naopak, sú dobre kŕmené a náchylné k obezite. Pečeň je takmer vždy zväčšená, niekedy dosahuje značnú veľkosť, necitlivú, mäkkú konzistenciu. Slezina má hrubšiu konzistenciu, zvyčajne s ťažkosťami palpačnou; splenomegália je zriedkavo pozorovaná.
Klasický príznak, Glossitis Hunter, je vyjadrený vo vzhľade svetlých červených oblastí zápalu, ktoré sú veľmi citlivé na požitie jedla a liekov, najmä kyslé, čo spôsobuje pocit pálenia a bolesť u pacienta. Miesta zápalu sú častejšie lokalizované na okrajoch a na špičke jazyka, ale niekedy zachytávajú celý jazyk („oparený jazyk“). Často sa vyskytujú aftózne vyrážky, niekedy praskliny v jazyku. Takéto zmeny sa môžu rozšíriť na ďasná, sliznicu tváre, mäkké podnebie a vo vzácnych prípadoch na sliznice hltanu a pažeráka. V budúcnosti, zápalové javy ustupujú a bradavky jazyka atrofiu. Jazyk sa stáva hladkým a lesklým („lakovaný jazyk“).
Chuť k jedlu u pacientov je rozmarná. Niekedy je odpor k jedlu, najmä k mäsu. Pacienti sa sťažujú na pocit ťažkosti v epigastrickom regióne, zvyčajne po jedle.
Rádiograficky často určujú hladkosť záhybov sliznice žalúdka a urýchľujú evakuáciu.
Gastroskopia odhalí hniezdenie, zriedkavo úplnú atrofiu žalúdočnej sliznice. Charakteristickým príznakom je prítomnosť tzv. Nacreous plaques - lesklých zrkadlových plôch slizničnej atrofie, lokalizovaných hlavne na záhyboch žalúdočnej sliznice.
Analýza obsahu žalúdka zvyčajne odhaľuje achiliu a zvýšený obsah hlienu. V zriedkavých prípadoch sú v malej dávke obsiahnuté voľné kyseliny chlorovodíkovej a pepsínu. Od zavedenia histamínu do klinickej praxe sa častejšie vyskytujú prípady zhubnej anémie s konzervovanou voľnou kyselinou chlorovodíkovou v žalúdočnej šťave.
Singerov test - reakcia potkanieho retikulocytu, spravidla dáva negatívny výsledok: žalúdočná šťava pacienta so zhubnou anémiou po subkutánnom podaní potkanom nespôsobuje zvýšenie počtu retikulocytov, čo poukazuje na neprítomnosť vnútorného faktora (gastromukoproteínu). Glandulárny mukoproteín sa nenachádza so špeciálnymi výskumnými metódami.
Histologická štruktúra sliznice žalúdka získaná biopsiou sa vyznačuje rednutím žľazovej vrstvy a poklesom samotných žliaz. Hlavné a okcipitálne bunky sú atrofické a nahradené sliznicami.
Tieto zmeny sú najvýraznejšie v časti fundálu, ale môžu zachytiť celý žalúdok. Bežne sa rozlišujú tri stupne slizničnej atrofie: s prvým stupňom je zaznamenaná jednoduchá achlorhydria, pričom druhý, pepsín zmizne, a s tretím úplným achiliom, vrátane absencie sekrécie gastromukoproteínu. Pri zhubnej anémii je zvyčajne tretí stupeň atrofie, ale existujú výnimky.
Gastrická achília sa zvyčajne zachováva počas remisie, čím sa v tomto období získa známa diagnostická hodnota. Glossitída počas remisie môže zmiznúť; jeho vzhľad predurčuje zhoršenie ochorenia.
Enzymatická aktivita črevných žliaz, ako aj pankreasu sa znižuje.
V období exacerbácie ochorenia sa niekedy pozoruje enteritída s bohatými, intenzívne sfarbenými výkalmi, čo je spôsobené zvýšeným obsahom stercobilinu - až do 1500 mg denne.
V dôsledku anémie sa vyvíja anoxický stav organizmu, ktorý ovplyvňuje predovšetkým obehové a dýchacie orgány. Funkčná nedostatočnosť myokardu pri pernicióznej anémii je spôsobená abnormálnou diétou srdcového svalu a jeho degeneráciou tuku.
Na elektrokardiograme možno zaznamenať príznaky ischémie myokardu - negatívnu vlnu T vo všetkých elektrónoch, nízke napätie a rozšírenie komorového komplexu. Počas remisie má elektrokardiogram normálny vzhľad.
Teplota v období relapsu často stúpa na 38 ° a vyššie čísla, ale častejšie je subfebrilná. Zvýšenie teploty je spôsobené najmä procesom zvýšeného rozkladu erytrocytov.
Veľmi dôležité v diagnostickom a prognostickom rešpektovaní zmeny na nervovom systéme. Patomorfologickým základom nervového syndrómu je degenerácia a skleróza zadných a laterálnych stĺpcov miechy alebo tzv. Funicular myelosis. Klinický obraz tohto syndrómu sa skladá z kombinácie spastickej paralýzy chrbtice a tabetických symptómov. Prvými sú spastická paraparéza so zvýšenými reflexmi, klonusmi a patologickými reflexmi Babinsky, Rossolimo, Bekhtereva, Oppenheim. Symptómy, ktoré napodobňujú miechové žľaby („pseudotabes“) zahŕňajú: parestézie (plazenie, znecitlivenie distálnych končatín), bolesť v páse, hypotenziu a pokles reflexov až po reflexiu, zhoršenú vibráciu a hlbokú citlivosť, senzorickú ataxiu a poruchu panvových orgánov,
Niekedy dominujú symptómy lézií pyramidálneho traktu alebo zadných stĺpcov miechy; v druhom prípade sa vytvorí obrázok pripomínajúci tabuľku. U ťažkých, zriedkavých foriem ochorenia sa kachexia vyvíja s paralýzou, úplnou stratou hlbokej citlivosti, areflexiou, trofickými poruchami a poruchami panvových orgánov (naše pozorovanie). Čoraz častejšie je potrebné vidieť pacientov s počiatočnými fenoménmi myelózy, ktoré sa prejavujú parestéziou, radikulárnou bolesťou, miernymi poruchami hlbokej citlivosti, nestabilnou chôdzou a miernym zvýšením reflexov šliach.
Zriedkavejšie sa vyskytujú lézie lebečných nervov, hlavne zrakové, sluchové a čuchové, v súvislosti s ktorými sa objavujú zodpovedajúce symptómy zo zmyslových orgánov (strata čuchu, strata sluchu a zraku). Charakteristickým príznakom je centrálny skotóm, sprevádzaný stratou zraku a rýchlo miznúcim pod vplyvom liečby vitamínom B12 (S. M. Rys). U pacientov so zhubnou anémiou sa vyskytne lézia periférneho neurónu. Táto forma, označovaná ako polyneuritická, je spôsobená degeneratívnymi zmenami v rôznych nervoch - ischiatickom, strednom, lakťovom, atď. Alebo jednotlivých nervových vetvách.
Pozorujú sa aj psychiatrické poruchy: halucinácie, halucinácie a niekedy psychotické javy s depresívnymi alebo manickými náladami; demencia je častejšia v starobe.
Počas obdobia závažného návratu ochorenia sa môže vyskytnúť kóma (strata vedomia, pokles teploty a krvný tlak, dýchavičnosť, vracanie, isflexia, nedobrovoľné močenie). Neexistuje striktná korelácia medzi vývojom symptómov komatózy a poklesom kvantitatívnych ukazovateľov červenej krvi. Niekedy pacienti s 10 jednotkami hemoglobínu v krvi nespadajú do stavu kómy, niekedy sa vyvíja kóma s 20 jednotkami alebo viac hemoglobínu. V patogenéze zhubnej hnačky zohráva hlavnú úlohu rýchle tempo anemizácie, ktoré vedie k ťažkej ischémii a hypoxii mozgových centier, najmä oblasti tretej komory (A. F. Korovnikov).
Obr. 42. Hematopoéza a krvácanie so zhubnou anémiou B12 (folická).
Obrázok krvi. V centre klinického obrazu ochorenia sú zmeny v hematopoetickom systéme, ktoré vedú k rozvoju akútnej anémie (Obr. 42).
Výsledkom zhoršenej hematopoézy kostnej drene je druh anémie, ktorá počas recidívy ochorenia dosahuje extrémne vysoký stupeň: existujú pozorovania, keď (s priaznivým výsledkom!) Hemoglobín sa znížil na 8 jednotiek (1,3 g%) a počet erytrocytov na 140 000.
Keďže sa znižuje nízky hemoglobín, počet erytrocytov klesá ešte nižšie, v dôsledku čoho farebný indikátor vždy prevyšuje jednotu, v závažných prípadoch dosahuje 1,4-1,8.
Morfologická substrátová hyperchrómia sú veľké červené krvinky bohaté na hemoglobín - makrocyty a megalocyty. Posledný, dosahujúci priemer 12-14 um a viac, je konečným produktom megaloblastickej hematopoézy. Vrchol erytrocytometrickej krivky sa posunie doprava od normálnej krivky.
Objem megalocytu je 165 μm3 a viac, t.j. 2-násobok objemu normocytov; obsah hemoglobínu v každom jednotlivom megalocyte je teda významne vyšší ako normálny. Megalocyty majú trochu oválny alebo eliptický tvar; sú intenzívne sfarbené, nevykazujú centrálne osvietenie (Tabuľky 19, 20).
V období relapsu sú pozorované degeneratívne formy erytrocytov - bazofilne prepichnuté erytrocyty, schizocyty, poikilocyty a mikrocyty, erytrocyty so zachovanými zvyškami jadra vo forme Jollyho teliesok, Kebotove kruhy, atď., Ako aj jadrové formy - erytrocyty (megaloblasty). Častejšie sú to ortochromné formy s malým pyknotickým jadrom (nesprávne označované ako „normoblasty“), menej často polychromatofilné a bazofilné megaloblasty s jadrom typickej štruktúry.
Počet retikulocytov v období exacerbácie sa výrazne znižuje.
Výskyt veľkého počtu retikulocytov v krvi predpovedá úzku remisiu.
Nemenej charakteristické pre zhubnú anémiu sú zmeny bielej krvi. Počas recidívy pernicóznej anémie sa pozorovala leukopénia (do 1500 a menej), neutropénia, eozinopénia alebo aneosinofília, abazofília a monopénia. Medzi bunkami neutrofilných sérií existuje „posun smerom doprava“ s výskytom zvláštnych obrie-polisegmento-jadrových foriem obsahujúcich až 8-10 jadrových segmentov. Spolu s posunom neutrofilov doprava dochádza k posunu doľava s nástupom metamyelocytov a myelocytov. Medzi monocytmi sú mladé formy - monoblasty. Lymfocyty so zhubnou anémiou sa nemenia, ale ich percento je zvýšené (relatívna lymfocytóza).
Tabuľka. 19. Perniciálna anémia. Krvný obraz pri závažnom opakovaní ochorenia. Megaloblasty rôznych generácií, megalocyty, erytrocyty s jadrovými derivátmi (Kebotove kruhy, Jollyho telo) a basofilný bod, charakteristický polysegmentomecary neutrofil, sú viditeľné v zornom poli.
Tabuľka. 20. Perniciálna anémia. Obrázok krvi v remisii. Makroanizocytóza erytrocytov, polisegmentoyuderny neutrofil.
Počet krvných doštičiek počas obdobia exacerbácie je trochu znížený. V niektorých prípadoch dochádza k trombocytopénii - až do 30 000 alebo menej. Najväčšie doštičky môžu byť atypické; ich priemer dosahuje 6 mikrónov a viac (tzv. megatrombocyty); existujú aj degeneratívne formy. Trombocytopénia so zhubnou anémiou spravidla nie je sprevádzaná hemoragickým syndrómom. Iba v zriedkavých prípadoch sú pozorované fenomény krvácania.
Tvorba kostnej drene. Obraz hematopoézy kostnej drene so zhubnou anémiou je veľmi dynamický (obr. 43, a, b; tab. 21, 22).
Počas exacerbácie ochorenia sa bodnutie kostnej drene javí ako makroskopicky hojné, jasne červené, čo kontrastuje s bledým vodnatým výskytom periférnej krvi. Celkový počet jadrových elementov v kostnej dreni (myelokaryocyty) sa zvyšuje. Pomer leukocytov a erytroblastov leuko / erythro namiesto 3: 1-4: 1 sa normálne stáva 1: 2 a dokonca 1: 3; preto existuje absolútna prevaha erytroblastov.
Obr. 43. Tvorba krvi so zhubnou anémiou.
a - punkciu kostnej drene u pacienta so zhubnou anémiou pred liečbou. Erytropoéza sa vyskytuje v megaloblastickom type; b - punkcia kostnej drene u toho istého pacienta 4. deň liečby hepatickým extraktom (perorálne). Erytropoéza sa vyskytuje makronormoblastickým typom.
V závažných prípadoch, u neliečených pacientov, so zhubným výronom, sa erytropoéza úplne vykonáva podľa megaloblastického typu. Existujú tiež tzv. Retikulomegaloblasty - bunky retikulárneho typu nepravidelného tvaru, so širokým bledomodrým protoplazmom a jadrom mäkkej bunkovej štruktúry, ktorá je umiestnená trochu excentricky. Zdá sa, že megaloblasty so zhubnou anémiou sa môžu vyskytnúť ako z hemocytoblastov (cez štádium erytroblastov), tak z retikulárnych buniek (návrat k embryonálnej angioblastickej erytropoéze).
Kvantitatívne vzťahy medzi megaloblastmi rôznych stupňov zrelosti (alebo rôznymi „vekmi“) sú veľmi variabilné. Prevalencia promegaloblastov a basofilných megaloblastov v sternálnej punkcii vytvára obraz "modrej" kostnej drene. Naopak, prevaha plne hemoglobínovaných, oxyfilných megaloblastov vyvoláva dojem „červenej“ kostnej drene.
Charakteristickým znakom buniek megaloblastickej série je skorá hemoglobinizácia ich cytoplazmy, pričom je zachovaná jemná štruktúra jadra. Biologická zvláštnosť megaloblastov je anaplázia, t.j. bunka stráca svoju prirodzenú schopnosť normalizovať, diferencovať vývoj a finálnu transformáciu na erytrocyty. Len nepatrná časť megaloblastov dozrieva do poslednej fázy svojho vývoja a mení sa na megalocyty bez jadrových zbraní.
Tabuľka. 21. Megaloblasty v kostnej dreni so zhubnou anémiou (farebný mikrofotografia).
Tabuľka. 22. Perniciálna anémia v ťažkom štádiu ochorenia (punkcia kostnej drene).
Dole v 7 hodine - promyelocyte, pri 5 hodine - charakteristický hypersegmentálny neutrofil. Všetky ostatné bunky sú megaloblasty v rôznych fázach vývoja, počnúc bazofilným promegaloblastom s nukleolmi (v 6 hodín) a končiac ortochrómnym megaloblastom s jadrom pyknotika (v 11 hodín). Medzi megaloblasty mitóza s tvorbou dvoch a trinukleárnych buniek.
Bunková anaplázia pre malígnu anémiu má znaky zhodnosti s bunkovou anapláziou pre malígne neoplazmy a leukémiu. Morfologická podobnosť s blastómovými bunkami je obzvlášť významná v polymorfonukleárnych „monstróznych“ megaloblastoch. Porovnávacia štúdia morfologických a biologických vlastností megaloblastov pri malígnej anémii, hemocytoblastoch v leukémiách a rakovinových bunkách v malígnych nádoroch nás priviedla k myšlienke možnej generality patogenetických mechanizmov pri týchto ochoreniach. Existuje dôvod domnievať sa, že leukémie a malígne neoplazmy, ako napríklad malígna anémia, sa vyskytujú v podmienkach deficitu špecifických faktorov v tele, ktoré sú nevyhnutné pre normálny vývoj buniek.
Megaloblasty sú morfologickým prejavom druhu „dystrofie“ červenej jadrovej bunky, ktorej „chýba“ špecifický faktor zrenia - vitamín B. 12. Nie všetky bunky červeného radu sú anaplastické v rovnakej miere, časť buniek sa javí ako prechodné bunky medzi normálnymi a megaloblastmi ; Tento takzvaný makronormoblast. Tieto bunky, ktoré predstavujú osobitné ťažkosti pre diferenciáciu, sa zvyčajne nachádzajú v počiatočnom štádiu remisie. Ako postupuje remisia, do popredia sa dostávajú normoblasty a bunky megaloblastickej série ustupujú do pozadia a úplne vymiznú.
Leukopoéza v období exacerbácie je charakterizovaná oneskorením zrenia granulocytov a prítomnosťou obrovských metamyelocytov a polymorfonukleárnych neutrofilov, ktorých rozmery sú 2-krát väčšie ako u normálnych neutrofilov.
Podobné zmeny - porušenie starnutia a výrazný polymorfizmus jadier - sú tiež zaznamenané v obriech bunkách kostnej drene. V nezrelých megakaryocytoch aj v „prezretých“ polymorfných formách dochádza k porušeniu procesov tvorby krvných doštičiek a poranení. Megaloblastóza, polysegmentálne neutrofily a zmeny v megakaryocytoch závisia od tej istej príčiny. Dôvodom je nedostatok špecifického hematopoetického faktora - vitamínu B12.
Hematopoéza kostnej drene v štádiu hematologickej remisie v neprítomnosti anemického syndrómu sa vykonáva v normálnom (normoblastickom) type.
Zvýšený rozpad erytrocytov alebo erytroorexia sa vyskytuje v retikulohistiocytickom systéme, vrátane samotnej kostnej drene, kde časť erytromegaloblastov obsahujúcich hemoglobín podlieha procesu karyo a cytorexisu, čo vedie k tvorbe fragmentov erytrocytov - schizocytov. Posledná časť vstupuje do krvného obehu, čiastočne zachytená fagocytárnymi retikulárnymi bunkami - makrofágmi. Spolu s fenoménmi erytrofágie v orgánoch dochádza k výraznému hromadeniu pigmentu obsahujúceho železo - hemosiderínu, odvodenému z hemoglobínu zničených červených krviniek.
Zvýšený rozpad erytrocytov nedáva dôvod na pripisovanie pernicióznej anémie kategórii hemolytickej anémie (ako to umožnili starí autori), pretože erytroorexis vyskytujúci sa v samotnej kostnej dreni je spôsobený chybnou tvorbou krvi a je sekundárny.
Hlavnými príznakmi zvýšenej dezintegrácie erytrocytov pri pernicióznej anémii sú ikterické farbenie integ- rií a slizníc, zväčšená pečeň a slezina, intenzívne sfarbené zlaté sérum s vysokým obsahom „nepriameho“ bilirubínu, konštantná prítomnosť urobilínu v moči a žlči a nite a bilirubínu v prítomnosti urobilínu v moči a žlči a bilirubíne v prítomnosti urobilínu v moči a žlči a preťažení bilirubínu; výkaly.
Patologická anatómia. V dôsledku úspechu modernej terapie je teraz zlomová anémia v sekcii veľmi zriedkavá. Pri nekropsii je anémia všetkých orgánov zarážajúca pri zachovaní tukového tkaniva. Zaznamená sa tuhá infiltrácia myokardu („tigrie srdce“), obličiek a pečene, pri ktorej sa zistí aj centrálna tuková nekróza lobúl.
V pečeni, slezine, kostnej dreni, lymfatických uzlinách, najmä retroperitoneálnych, je determinovaná významnou depozíciou jemnozrnného žltohnedého pigmentu - hemosiderínu, čo dáva pozitívnu reakciu na železo. Hemosideróza je výraznejšia v Kupfferových bunkách na periférii pečeňových lalokov, ale v slezine a hemosideróze kostnej drene je oveľa menej výrazná a niekedy sa neuskutočňuje v slezine (na rozdiel od toho, čo bolo pozorované pri skutočných hemolytických anémiách). Veľa železa sa ukladá do spletitých tubulov obličiek.
Veľmi charakteristické zmeny na strane zažívacieho systému. Papilárny atrofický jazyk. Podobné zmeny možno pozorovať zo sliznice hltanu a pažeráka. V žalúdku sa objaví atrofia sliznice a jej žliaz. Podobný atrofický proces existuje v čreve.
V centrálnom nervovom systéme, hlavne v zadnej a laterálnej stene miechy, sú zaznamenané degeneratívne zmeny, ktoré sa označujú ako skleróza sklerózy alebo funicular myelosa. Zriedkavejšie sa v mieche nachádzajú ischemické ložiská s nekrotickým zmäkčením nervového tkaniva. Nekróza a ložiská proliferácie glia v mozgovej kôre sú opísané.
Typickým príznakom zhubnej anémie je malinovo červená šťavnatá kostná dreň, ktorá ostro kontrastuje so všeobecnou bledosťou celého tela a anémiou všetkých orgánov. Červená kostná dreň sa nachádza nielen v plochých kostiach a epifýzach tubulárnych kostí, ale aj v diafýze. Spolu s hyperpláziou kostnej drene sú zaznamenané extramedulárne ložiská hematopoézy (akumulácia erytroblastov a megaloblastov) v slezine, pečeni a lymfatických uzlinách. Retikulo-histiocytické elementy v hematopoetických orgánoch a extramedulárne ložiská hematopoézy odhaľujú javy erytrofagocytózy.
Možnosť prechodu zhubnej anémie v aplastickom stave, rozpoznaná predchádzajúcimi autormi, je teraz popieraná. Sekčné nálezy červenej kostnej drene naznačujú, že tvorba krvi pretrváva až do posledného okamihu života pacienta. Letálny výsledok nie je spôsobený anatomickou apláziou krvotvorného orgánu, ale faktom, že funkčne defektná megaloblastická hematopoéza nie je schopná poskytnúť kyslíkové dýchacie procesy nevyhnutné pre telo s potrebným minimom červených krviniek.
Etiológia a patogenéza. Keďže Biermer označil „zhubnú“ anémiu za nezávislú chorobu, pozornosť lekárov a patológov priťahovala skutočnosť, že sa stále pozoruje žalúdočná achília (ukázalo sa, že podľa posledných rokov je rezistentná na histamín) a v časti sa nachádza atrofia žalúdočnej sliznice ( anadenia ventriculi). Prirodzene, existovala túžba vytvoriť spojenie medzi stavom zažívacieho traktu a rozvojom anémie.
Podľa moderných koncepcií by mal byť pernicentne-aemický syndróm považovaný za prejav endogénnej B12-avitaminózy.
Priamy mechanizmus anemizácie pri Addison-Birmerovej chorobe je ten, že v dôsledku nedostatku vitamínu B12 je narušený metabolizmus nukleoproteínov, čo vedie k rozpadu mitotických procesov v hematopoetických bunkách, najmä v erytroblastoch kostnej drene. Pomalá rýchlosť megaloblastickej erytropoézy je spôsobená tak spomalením mitotických procesov, ako aj znížením počtu samotných mitóz. Namiesto troch mitóz charakteristických pre normoblastickú erytropoézu sa megaloblastická erytropoéza uskutočňuje s jednou mitózou. To znamená, že zatiaľ čo jeden pronormoblast produkuje 8 erytrocytov, jeden promegaloblast produkuje len 2 erytrocyty.
Dezintegrácia mnohých hemoglobinizovaných megaloblastov, ktoré nemali čas „ísť orechy“ a premeniť sa na erytrocyty, spolu s ich oneskorenou diferenciáciou („potraty erytropoézy“) je hlavným dôvodom, ktorý vedie k tomu, že hematopoéza nevyvažuje procesy deštrukcie krvi a nevyvíja sa anémia, sprevádzaná elevačnými léziami, ktoré kompenzujú deštrukciu krvi a vyvíja anémiu, sprevádzanú zvýšenými léziami. rozpad hemoglobínu.
Toto je potvrdené údajmi o stanovení cirkulácie železa (pomocou rádioaktívnych izotopov), ako aj o zvýšenom vylučovaní krvných pigmentov - urobilín atď.
V súvislosti s nepochybne zavedenou „deficitnou“ endogénnou avitamínovou povahou pernicióznej anémie, prevládajúce názory na význam zvýšeného narušenia červených krviniek v tejto chorobe prešli radikálnou revíziou.
Ako je známe, zhubná anémia sa kategorizovala ako hemolytická anémia a megaloblastická erytropoéza sa považovala za reakciu kostnej drene na zvýšené rozpad červených krviniek. Avšak hemolytická teória nebola potvrdená ani v experimente, ani na klinike, ani v lekárskej praxi. Žiadnemu z experimentátorov sa nepodarilo získať obrazy zhubnej anémie v prípade otravy zvierat hemolytickým jadrom. Anemie hemolytického typu, ani experimentálne ani klinicky, sú sprevádzané megaloblastickou reakciou kostnej drene. Nakoniec boli tiež neúspešné pokusy ovplyvniť zhubnú anémiu splenektómiou s cieľom znížiť rozpad červených krviniek.
Zvýšené vylučovanie pigmentov v prípade zhubnej anémie sa vysvetľuje nie tak, že by došlo k deštrukcii novo vytvorených erytrocytov v cirkulujúcej krvi, ako napríklad rozpadom megaloblastov obsahujúcich hemoglobín a megalocytov ešte pred ich uvoľnením do periférnej krvi, t.j. v kostnej dreni a ložiskách extramedulárnej hematopoézy. Tento predpoklad je potvrdený faktom zvýšenej erytrofagocytózy v kostnej dreni u pacientov s pernicióznou anémiou. Zvýšený obsah železa v sére v období relapsu zhubnej anémie je spôsobený hlavne zhoršeným využitím železa, pretože hladina železa v krvi sa počas remisie vracia k normálnym hodnotám.
Okrem zvýšených usadenín v tkanivách pigmentu obsahujúceho železo - hemosiderínu - a zvýšených hladín v krvi, dvanástnikovej šťave, moči a výkaloch pigmentov neobsahujúcich železo (bilirubín, urobilín) sa u pacientov s poškodením anémie v sére, moči a kostnej dreni zistilo zvýšené množstvo porfyrínu a malých množstiev hematínu. Porfyrinémia a hematinémia sú spôsobené nedostatočným využívaním krvných pigmentov krvotvornými orgánmi, čo vedie k tomu, že tieto pigmenty cirkulujú v krvi a vylučujú sa z tela močom.
Megaloblasty (megalocyty) so zhubnou anémiou, ako aj embryonálne megaloblasty (megalocyty), sú extrémne bohaté na porfyrín a nemôžu byť plnohodnotnými nosičmi kyslíka v takom rozsahu, že normálne erytrocyty. Tento záver zodpovedá zistenej skutočnosti zvýšenej spotreby kyslíka megaloblastickou kostnou dreňou.
Teória avitaminózy genézy zhubnej anémie, ktorá je všeobecne akceptovaná modernou hematológiou a klinikou, nevylučuje úlohu ďalších faktorov, ktoré prispievajú k rozvoju anémie, najmä kvalitatívnej deficiencii makromegalocytov a ich „fragmentov“ - poikilocytov, schizocytov a „krehkosti“ ich pobytu v periférnej krvi. Podľa pozorovaní mnohých autorov je 50% červených krviniek, ktoré boli transfúzne podávané pacientovi so zhubnou anémiou zdravému príjemcovi, v krvi týchto pacientov od 10 do 12 až 18 až 30 dní. Maximálna životnosť erytrocytov v období exacerbácie zhubnej anémie je od 27 do 75 dní, teda 2-4 krát nižšia ako normálna. Nakoniec, slabo exprimované hemolytické vlastnosti plazmy pacientov s pernicióznou anémiou, preukázané pozorovaním erytrocytov zdravých darcov, ktorí boli transfúzne podávaní pacientom so zhubnou anémiou a podrobení sa zrýchlenej dezintegrácii v krvi príjemcov (Hamilton so zamestnancami, Yu. M. Bala), majú niektoré (v žiadnom prípade nevýznamné) význam.
Patogenéza lanovej myelózy, ako aj zhubného anemického syndrómu je spojená s atrofickými zmenami v sliznici žalúdka, čo vedie k nedostatku vitamínového komplexu B.
Klinické pozorovania, ktoré preukázali priaznivý účinok vitamínu B12 pri liečbe myelózy, nám umožňujú rozpoznať nervový syndróm pri Birmerovej chorobe (spolu s anemickým syndrómom) ako prejav nedostatku vitamínu B12 v tele.
Otázka etiológie Addison-Birmerovej choroby sa ešte stále považuje za nevyriešenú.
Podľa moderných názorov je ochorenie Addison-Birmere ochorenie charakterizované vrodenou inferioritou glandulárneho aparátu fundu žalúdka, ktorý je s vekom detekovaný vo forme predčasnej involúcie žliaz produkujúcich gastromukoproteíny, ktoré sú nevyhnutné na asimiláciu vitamínu B12.
Nie je to o atrofickej gastritíde (gastritis atrophicans), ale o atrofii žalúdka (atrophia gastrica). Morfologickým substrátom tohto zvláštneho dystrofického procesu je gnezna, zriedkavo difúzna atrofia, ktorá postihuje hlavne fundálne žľazy v žalúdočnej podlahe (anadenia ventriculi). Tieto zmeny, vytvárajúce „perleťové škvrny“ známe patológmi z minulého storočia, sa nachádzajú in vivo gastroskopickým vyšetrením (pozri vyššie) alebo biopsiou žalúdočnej sliznice.
Pozornosť si zasluhuje koncepcia viacerých autorov (Taylor, 1959; Roitt a spolupracovníci, 1964) o autoimunitnej genéze atrofie žalúdka so zhubnou anémiou. Tento koncept je podporený detekciou väčšiny pacientov so skazenou anémiou špecifických protilátok v sére, ktoré dočasne miznú pod vplyvom kortikosteroidov proti parietálnym a hlavným bunkám žalúdočných žliaz, ako aj imunofluorescenčným údajom, ktoré ukázali prítomnosť protilátok fixovaných v cytoplazme týlových buniek.
Predpokladá sa, že autoprotilátky proti žalúdočným bunkám majú patogénnu úlohu vo vývoji atrofie žalúdočnej sliznice a následných porušeniach jej sekrečnej funkcie.
Mikroskopickým vyšetrením biopsie žalúdočnej sliznice sa zistila významná lymfatická infiltrácia, ktorá sa považuje za dôkaz zapojenia imunokompetentných buniek do uvoľňovania orgánovo špecifického autoimunitného zápalového procesu s následnou atrofiou žalúdočnej sliznice.
V tomto ohľade je pozoruhodná frekvencia kombinácií histologického vzoru atrofie a lymfoidnej infiltrácie žalúdočnej sliznice s Hashimotovou lymfoidnou tyroiditídou, ktorá je charakteristická pre Birmerovu zhubnú anémiu. Mŕtvi pacienti s anémiou Birmer často vykazujú príznaky tyreoiditídy (pri pitve).
Imunologická komunita Birmerovej anémie a Hashimotovej tyreoiditídy hovorí v prospech detekcie protilátok proti štítnej žľaze v krvi pacientov s Birmeho anémiou, na druhej strane, protilátok proti krycím bunkám žalúdočnej sliznice u pacientov s poškodením štítnej žľazy. Podľa Irvina a spoluautorov (1965) sa protilátky proti bunkám žalúdočnej sliznice nachádzajú u 25% pacientov s tyreoiditídou Hashimoto (protilátky proti tyroidnej žľaze u tých istých pacientov sa nachádzajú v 70% prípadov).
Zaujímavé sú výsledky štúdií natívnych pacientov s Birmeho anémiou: podľa rôznych autorov sú protilátky proti bunkám sliznice žalúdočnej sliznice a proti bunkám štítnej žľazy, ako aj porušenie sekrečných a adsorptívnych (s ohľadom na vitamín B12) funkcie žalúdka, zaznamenané nie menej ako 20 % natívnych pacientov s Birmerovou zhubnou anémiou.
Podľa najnovšieho výskumu, ktorý sa uskutočnil rádiofúznou metódou na 19 pacientoch so zhubnou anémiou, skupina amerických výskumníkov zistila existenciu všetkých pacientov s protilátkami v sére, a to buď „blokovaním“ vnútorného faktora, alebo väzbou tak vnútorného faktora (HF), ako aj komplexu HF +. B12.
Podľa mnohých autorov (Ardeman a. Chanarin, 1963 a iní) sú anti-HF protilátky detegované v gama globulínovej frakcii (IgG) krvného séra u 50-65% pacientov s B12-deficitnou anémiou.
Anti-HF protilátky sa nachádzajú aj v žalúdočnej šťave a slinách pacientov s anémiou Birmer.
Protilátky sú tiež detegované v krvi detí (do 3 týždňov veku), ktoré sa narodili pacientom s poškodenou anémiou matiek obsahujúcich anti-HF protilátky v krvi.
V detských formách anémie chudobnej na B12, ktorá sa vyskytuje pri intaktnej sliznici žalúdka, ale s narušenou produkciou vnútorného faktora (pozri nižšie), sa protilátky proti týmto faktorom (anti-HF protilátky) zisťujú v približne 40% prípadov.
Pri detskej zhubnej anémii sa nezistili žiadne protilátky v dôsledku zhoršenej absorpcie vitamínu B12 na črevnej úrovni.
Vo svetle vyššie uvedených údajov sa zdá, že hlboká patogenéza anémie chudobnej na B12 v Birmeri je autoimunitným konfliktom.
Schematicky, výskyt neuroememického (B12-deficitného) syndrómu v Addisonovej chorobe - Birmerovej chorobe môže byť reprezentovaný nasledovne.
Osobitnú pozornosť si vyžaduje otázka vzťahu medzi zhubnou anémiou a rakovinou žalúdka. Táto otázka dlho priťahovala pozornosť výskumníkov. Už od prvého opisu malígnej anémie bolo známe, že táto choroba je často spojená s malígnymi neoplazmami žalúdka.
Podľa štatistík zo Spojených štátov (CIT. Wintrobe) sa rakovina žalúdka vyskytuje v 12,3% (v 36 prípadoch z 293), ktorí zomreli na malígnu anémiu vo veku nad 45 rokov. Podľa konsolidovaných údajov zozbieraných A. V. Melnikovom a N. S. Timofeevom je incidencia karcinómu žalúdka u pacientov s malígnou anémiou, stanovená na základe klinických, rádiologických a sekčných materiálov, 2,5%, t. približne 8-krát viac ako u všeobecnej populácie (0,3%). Frekvencia rakoviny žalúdka u pacientov so zhubnou anémiou je podľa tých istých autorov 2-4 krát vyššia ako u pacientov s rakovinou žalúdka u ľudí príslušného veku, ktorí netrpia anémiou.
Zvýšený výskyt rakoviny žalúdka u pacientov so zhubnou anémiou v posledných rokoch priťahuje pozornosť, ktorá by sa mala pripísať predĺženiu života pacientov (kvôli účinnej terapii Bia) a postupnej reštrukturalizácii žalúdočnej sliznice. Vo väčšine prípadov ide o pacientov so zhubnou anémiou, ktorí ochorejú rakovinou žalúdka. Človek by však nemal stratiť zo zreteľa možnosť, že samotný karcinóm žalúdka niekedy poskytuje obraz o zhubnej anémii. Zároveň nie je potrebné, ako niektorí autori naznačili, že rakovina by mala ovplyvniť fundálne oddelenie žalúdka, hoci lokalizácia nádoru v tejto časti je určite „zhoršujúca“. Podľa S. A. Reinberga, z 20 pacientov s kombináciou karcinómu žalúdka a zhubnej anémie, iba v 4 prípadoch bol nádor lokalizovaný v srdcových a subkardiálnych oblastiach; v 5, nádor bol nájdený v antru, v 11 - v tele žalúdka. Prudko anemický krvný obraz sa môže vyvinúť s akoukoľvek lokalizáciou karcinómu žalúdka, sprevádzanou difúznou atrofiou sliznice s postihnutím fundusu žalúdka v procese. Existujú prípady, keď bol vyvinutý zhubný anemický krvný obraz jediným príznakom rakoviny žalúdka (podobný prípad je opísaný my) 1.
Príznaky, ktoré sú podozrivé v zmysle rakoviny žalúdka u pacienta so zhubnou anémiou, by sa mali zvážiť, po prvé, zmena typu anémie z hyperchromnej na normohypochromnú, po druhé, na refraktérnosť pacienta na liečbu vitamínom B12, po tretie, na objavenie sa nových príznakov, netypické pre zhubnú anémiu ako takú: strata chuti do jedla, úbytok hmotnosti. Výskyt týchto príznakov vyžaduje, aby lekár okamžite vyšetril pacienta v smere možného žalúdočného blastómu.
Je potrebné zdôrazniť, že aj negatívne vyšetrenie žalúdka pomocou röntgenového žiarenia nemôže zaručiť neprítomnosť nádoru.
Preto, ak existujú aj klinicko-hematologické príznaky, ktoré naznačujú dôvodné podozrenie na vývoj blastómu, je potrebné zvážiť, ako ukazuje operatívny zákrok - pokusnú laparotómiu.
Prognóza. Terapia pečeňou navrhnutá v roku 1926 a moderná liečba vitamínom B i2 zásadne zmenili priebeh ochorenia, ktoré stratilo svoju „malignitu“. Teraz je smrteľným výsledkom malígnej anémie, ktorá sa vyskytuje s účinkom hladovania kyslíkom v tele (anoxia) v stave kómy, vzácnosť. Aj keď nie všetky príznaky ochorenia vymiznú počas remisie, pretrvávajúca remisia krvi, ktorá je dôsledkom systematického užívania antememických liekov, sa v skutočnosti rovná praktickému zotaveniu. Existujú prípady úplného a konečného uzdravenia, najmä u pacientov, ktorí nemali čas vyvinúť nervový syndróm.
Liečbu. Minot a Murphy (1926) po prvýkrát uviedli liečbu 45 pacientov s malígnou anémiou so špeciálnou diétou bohatou na surové teľacie pečeň. Najaktívnejšia bola netučná teľacia pečeň, vynechaná dvakrát cez mlynček na mäso a predpísaná pacientovi 200 g denne 2 hodiny pred jedlom.
Veľkým úspechom pri liečbe zhubnej anémie bola výroba účinných pečeňových extraktov. Z parenterálne podávaných extraktov z pečene bol najznámejší sovietsky Campolon, extrahovaný z pečene dobytka a vyrobený v 2 ml ampulkách. V súvislosti so správami o antememickej úlohe kobaltu boli vytvorené pečeňové koncentráty obohatené o kobalt. Tento sovietsky liek, anti-anemone, sa úspešne používal na domácich klinikách na liečbu pacientov so zhubnou anémiou. Dávkovanie Antianeminu je 2 až 4 ml na svaly denne, až kým sa nedosiahne hematologická remisia. Prax ukázala, že jednorazová injekcia masívnej dávky kampolonu v 12 - 20 ml (tzv. Štrajk „campolon“) je ekvivalentná účinku celého cyklu injekcií rovnakého lieku, 2 ml denne.
Podľa moderných štúdií je špecifickosť účinku pečeňových liečiv pri zhubnej anémii spôsobená obsahom vitamínu hematopoézy (B12). Preto je základom pre štandardizáciu anti-anemických liekov kvantitatívny obsah vitamínu B12 v mikrogramoch alebo gama na ml. Campolon rôznych sérií obsahuje od 1,3 do 6 μg / ml, antianemín - 0,6 μg / ml vitamínu B12.
V súvislosti s produkciou syntetickej kyseliny listovej sa táto kyselina použila na liečbu zhubnej anémie. Menovaná per os alebo parenterálne v dávke 30 - 60 mg alebo vyššej (až do maximálnej dávky 120 - 150 mg pro die), kyselina listová spôsobuje rýchly nástup remisie u pacienta s pernicióznou anémiou. Negatívnou vlastnosťou kyseliny listovej je však to, že vedie k zvýšenej konzumácii vitamínu B12 tkaniva. Podľa niektorých správ kyselina listová nebráni rozvoju myelózy a pri dlhodobom užívaní k nej prispieva. Preto nebola použitá kyselina listová v anémii Addison-Birmer.
V súčasnej dobe, v súvislosti so zavedením vitamínu B12 do širokej praxe, vyššie uvedené činidlá pri liečení zhubnej anémie, ktorá sa používa 25 rokov (1925-1950), stratili svoj význam.
Najlepší patogenetický účinok pri liečbe zhubnej anémie sa dosahuje parenterálnym (intramuskulárnym, subkutánnym) použitím vitamínu B12. Je potrebné rozlišovať medzi saturačnou terapiou alebo „šokovou terapiou“, ktorá sa vykonáva v období exacerbácie, a „udržiavacou liečbou“ vykonanou v období remisie.
Saturačná terapia. Spočiatku, na základe dennej ľudskej potreby vitamínu B12, stanovenej na 2 - 3 mcg, bolo navrhnuté podávať relatívne malé dávky vitamínu B12 - 15 denne alebo 30 každých 1-2 dni. Súčasne sa predpokladalo, že podávanie veľkých dávok je nepraktické vzhľadom na skutočnosť, že väčšina vitamínu B12 prijatého nad 30 sa vylučuje močom. Následné štúdie však ukázali, že plazmatická väzbová kapacita B12 (najmä v závislosti od obsahu βодержания-globulín) a stupeň využitia vitamínu B12 sa líši v závislosti od potreby vitamínu B12 v tele, inými slovami od stupňa nedostatku vitamínu B12 v tkanivách. Normálny obsah vitamínu B12 v druhom, podľa Ungleyho, je 1 000 - 2 000 (0,1 - 0,2 g), z čoho polovicu tvorí pečeň.
Podľa Mollin a Ross, v ťažkom B12-deficiencii tela, ktorá sa klinicky prejavuje ako obraz lanovej myelosy, po injekcii 1000 vitamínu B12 sa v tele zachovalo 200-300.
Klinické skúsenosti ukázali, že hoci malé dávky vitamínu B12 prakticky vedú k klinickému zlepšeniu a obnoveniu normálnych (alebo blízkych normálnym) parametrom krvi, sú stále nedostatočné na obnovenie tkanivových rezerv vitamínu B12. Nedostatočná saturácia tela vitamínom B12 sa prejavuje v známej menej závažnosti klinickej a hematologickej remisie (zachovanie reziduálnej glositídy a najmä neurologických javov, makrocytózy červených krviniek) a sklon k skorému návratu ochorenia. Z vyššie uvedených dôvodov sa použitie malých dávok vitamínu B12 považuje za nevhodné. Aby sa eliminoval deficit vitamínu B12 v období exacerbácie zhubnej anémie, teraz sa navrhuje použiť v priemere 100 - 200 a veľké - 500 - 1000 dávok vitamínu B12.
V praxi sa môžu injekcie vitamínu B12 100 - 200 200 denne počas prvého týždňa (pred začiatkom krízy retikulocytov) a neskôr deň pred nástupom hematologickej remisie odporúčať ako exacerbácia zhubnej anémie. V priemere s liečebným cyklom 3 - 4 týždne je dávka vitamínu B12 1500 - 3000.
S lanovou myelozou sa zobrazujú masívnejšie (šokové) dávky vitamínu B12 - 500-1000 denne alebo každý druhý deň po dobu 10 dní a neskôr 1-2 krát týždenne, až kým sa nedosiahne stabilný terapeutický účinok - všetky neurologické príznaky zmiznú.
Pozitívne výsledky - výrazné zlepšenie u 11 z 12 pacientov s lanovou myelozou (a u 8 pacientov s obnovou pracovnej kapacity) - boli získané L. I. Yavorkovským s podávaním vitamínu B12 v endolyubáte v dávke 15 - 200 mcg v intervaloch 4 - 10 dní na celkový priebeh liečby do 840 mcg. Vzhľadom na možnosť komplikácií, až po výrazný meningálny syndróm (bolesť hlavy, nevoľnosť, stuhnutosť krku, horúčka), indikácia endolyubomického podávania vitamínu B12 by mala byť obmedzená na mimoriadne závažné prípady myelózy. V nedávnej minulosti sa použili iné metódy liečby myelózy v laloku: spinálna diatermia, surový bravčový žalúdok vo veľkých dávkach (300 - 400 g denne), vitamín B1, 50 - 100 mg denne - stratili svoj význam, s výnimkou vitamínu B1 odporúča sa pre neurologické poruchy, najmä v tzv. polyneuritickej forme.
Trvanie liečby s vitamínom B12 pre myelózu v lavici je zvyčajne 2 mesiace. Dávka vitamínu B12 - od 10 000 do 25 000.
Chevallier odporučil dlhodobú liečbu vitamínom B12 na získanie stabilnej remisie v masívnych dávkach (500 - 1000 na deň), kým sa nedosiahnu najvyššie červené krvné indikátory (hemoglobín je 100 jednotiek, červené krvinky sú viac ako 5 000 000).
V súvislosti s dlhodobým užívaním masívnych dávok vitamínu B12 vzniká otázka možnosti hypervitaminózy B12. Tento problém je riešený negatívne v dôsledku rýchlej eliminácie vitamínu B12 z tela. Akumulované bohaté klinické skúsenosti potvrdzujú praktickú neprítomnosť príznakov prebytku tela vitamínom B12 aj po dlhodobom používaní.
Perorálne podávanie vitamínu B12 je účinné v kombinácii so súčasným príjmom žalúdočného anti-anemického faktora - gastromukoproteínu. Priaznivé výsledky sa dosiahli pri liečbe pacientov s pernicióznou anémiou použitím perorálnych tabliet obsahujúcich vitamín B12 v kombinácii s gastromukoproteínom.
Pozitívne výsledky boli zaznamenané najmä pri použití mucovitu domáceho liečiva (liek bol vyrobený v tabletách obsahujúcich 0,2 g gastromukoproteínu zo sliznice dolného žalúdka a 200 alebo 500 ug vitamínu B12).
V posledných rokoch boli hlásené pozitívne výsledky liečby pacientov so zhubnou anémiou s vitamínom B12 podávaným perorálne v dávke aspoň 300 denne bez vlastného faktora. Súčasne je možné počítať so skutočnosťou, že absorpcia dokonca 10% injektovaného vitamínu B12, t. J. Približne 30, je celkom dostatočná na zaistenie nástupu hematologickej remisie.
Bolo tiež navrhnuté injektovať vitamín B12 inými spôsobmi: sublingválne a intranazálne - vo forme kvapiek alebo postrekom - v dávke 100 - 200 µg denne pred nástupom hematologickej remisie s následnou podpornou liečbou 1 - 3 krát týždenne.
Podľa našich pozorovaní dochádza k transformácii hematopoézy v priebehu prvých 24 hodín po injekcii vitamínu B12 a konečná normalizácia hematopoézy kostnej drene končí 48-72 hodín po podaní vitamínu B12.
Možnosť transformácie megaloblastického typu tvorby krvi na normoblastickú sa rieši vo svetle jednotnej teórie z hľadiska vzniku erytroblastov jedného typu z jednej rodičovskej bunky. V dôsledku nástupu saturácie kostnej drene „faktorom zrenia erytrocytov“ (vitamín B12, kyselina folínová) sa mení smer vývoja bazofilných erytroblastov. Posledne uvedené sa v procese diferenciácie delia na bunky normoblastickej série.
V priebehu 24 hodín po injekcii vitamínu B12 dochádza k radikálnym zmenám v tvorbe krvi, čo má za následok masové delenie bazofilných erytroblastov a megaloblastov, pričom tieto sa diferencujú na nové formy erytroblastov - najmä mezo- a mikrogenerácií. Jediným znakom ukazujúcim na „megaloblastickú minulosť“ týchto buniek je disproporcia medzi vysokým stupňom hemoglobinizácie cytoplazmy a jadrom, ktoré má stále svoju voľnú štruktúru. Ako bunky dozrievajú, disociácia vo vývoji jadra a cytoplazmy sa vyhladzuje. Čím bližšie je bunka ku konečnému dozrievaniu, tým viac sa približuje normoblastom. Ďalší vývoj týchto buniek - ich dehydratácia, konečná hemoglobinizácia a transformácia na červené krvinky - prebieha podľa normoblastického typu pri zrýchlenom tempe.
Na strane granulopoézy je zvýšená regenerácia granulocytov, najmä eozinofilov, medzi ktorými je prudký posun doľava s výskytom významného počtu eozinofilných promyelocytov a myelocytov. Naopak, medzi neutrofilmi je posun smerom doprava s absolútnou prevahou zrelých foriem. Najdôležitejšie je vymiznutie polysegmento-nukleárnych neutrofilov charakteristických pre zhubnú anémiu. V rovnakom období sa pozoruje obnovenie normálnej morfofyziológie obrovských buniek kostnej drene a normálny proces tvorby krvných doštičiek.
Kríza s retikulocytmi nastáva na 5. až 6. deň.
Hematologická remisia je určená nasledujúcimi indikátormi: 1) nástup retikulocytickej reakcie; 2) normalizácia hematopoézy kostnej drene; 3) normalizácia periférnej krvi; 4) obnovenie normálneho obsahu vitamínu B12 v krvi.
Reakcia retikulocytov, vyjadrená graficky ako krivka, závisí od stupňa anémie (je nepriamo úmerná počiatočnému počtu červených krviniek) a rýchlosti odozvy kostnej drene. Čím rýchlejšie krivka stúpa, tým pomalší je jej pokles, niekedy prerušený druhým vzostupom (najmä pri nepravidelnom ošetrení).
Isaacs a Friedeman navrhli vzorec, podľa ktorého možno v každom prípade vypočítať maximálne percento očakávaných retikulocytov pod vplyvom liečby:
kde R je očakávané maximálne percento retikulocytov; En je počiatočný počet červených krviniek v miliónoch.
Príklad. Počet červených krviniek v deň začatia liečby bol 2 500 000.
Priamy účinok terapie vitamínom B12 v zmysle dopĺňania periférnej krvi novo vytvorenými červenými krvinkami začína pôsobiť až od 5. až 6. dňa po podaní anti-anemického liečiva. Percento hemoglobínu sa zvyšuje pomalšie ako počet erytrocytov, preto farebný indikátor v štádiu remisie zvyčajne klesá a stáva sa menej ako jeden (Obr. 44). Súbežne s ukončením megaloblastickej erytropoézy a obnovením normálneho krvného obrazu sa príznaky zvýšeného úbytku erytrocytov znižujú: žltosť integ- rácií zaniká, pečeň a slezina klesajú na normálnu veľkosť, množstvo pigmentov v sére, žlči, moči a stolici klesá.
Obr. 44. Dynamika krvných parametrov pod vplyvom vitamínu B12.
Klinická remisia sa prejavuje vymiznutím všetkých patologických symptómov, vrátane anemických, dyspeptických, neurologických a očných symptómov. Výnimkou je akhilia rezistentná na histamín, ktorá zvyčajne pretrváva počas remisie.
Zlepšenie vo všeobecnom stave: nárast sily, vymiznutie hnačky, pokles teploty - zvyčajne sa vyskytuje pred vymiznutím anemických príznakov. Glossit sa odstraňuje o niečo pomalšie. V zriedkavých prípadoch dochádza k obnoveniu sekrécie žalúdka. Nervové javy sa do určitej miery znižujú: parestézia a dokonca ataxia miznú, obnovuje sa hlboká citlivosť, zlepšuje sa stav mysle. V ťažkých formách sú nervové javy sotva reverzibilné, čo je spojené s degeneratívnymi zmenami nervového tkaniva. Účinnosť liečby vitamínom B12 má známy limit, po dosiahnutí ktorého sa zastaví rast kvantitatívnych krvných indexov. Kvôli rýchlejšiemu zvýšeniu počtu erytrocytov v porovnaní so zvýšením hemoglobínu klesá farebný indikátor na 0,9–0,8 a niekedy je chudokrvnosť hypochromická. Zdá sa, že liečba vitamínom B12, ktorá prispieva k maximálnemu využitiu železa na tvorbu hemoglobínu červených krviniek, vedie k strate jeho zásob v tele. Vývoj hypochromickej anémie v tomto období je tiež podporovaný zníženou absorpciou diétneho železa v dôsledku achylie. Počas tohto obdobia ochorenia sa preto odporúča prejsť na liečbu prípravkami železa - Ferrum hydrogenio reductum, 3 g denne (je potrebné piť kyselinu chlorovodíkovú) alebo hemostimulín. Ukazovateľom podávania železa pacientom so zhubnou anémiou môže byť zníženie plazmatického železa zo zvýšeného (do 200 - 300%) počas obdobia exacerbácie počtu na subnormálne počas remisie. Ukazovateľom priaznivého účinku železa počas tohto obdobia je zvýšenie využitia rádioaktívneho železa (Fe 59) z 20–40% (pred liečbou) na normu (po liečbe vitamínom B12).
O otázke použitia krvných transfúzií na zhubnú anémiu sa v každom prípade rozhoduje podľa svedectva. Nespornou indikáciou je zhubná komata, ktorá predstavuje ohrozenie života pacienta v dôsledku zvýšenej hypoxémie.
Napriek brilantným úspechom pri liečbe zhubnej anémie je problém jej konečného vyliečenia stále nevyriešený. Aj v remisii s normálnym krvným obrazom je možné detegovať charakteristické zmeny erytrocytov (anizopocylocytóza, izolované makrocyty) a posun neutrofilov doprava. Štúdia žalúdočnej šťavy odhalila vo väčšine prípadov permanentný Achilia. Zmeny v nervovom systéme môžu napredovať aj v neprítomnosti anémie.
S ukončením zavedenia vitamínu B12 (v jednej alebo druhej forme) existuje hrozba opätovného výskytu ochorenia. Klinické pozorovania ukazujú, že recidíva ochorenia sa zvyčajne vyskytuje medzi 3 a 8 mesiacmi po prerušení liečby.
V zriedkavých prípadoch sa ochorenie vracia po niekoľkých rokoch. U 60-ročného pacienta, ktorého sme pozorovali, došlo k relapsu iba 7 (!) Rokov od času, kedy bol vitamín B12 úplne zastavený.
Udržiavacia liečba spočíva v predpisovaní profylaktického (anti-relapsu) príjmu vitamínu B12. Malo by sa predpokladať, že denná potreba osoby v ňom, podľa pozorovaní rôznych autorov, je od 3 do 5. Na základe týchto údajov sa odporúča, aby sa pacientovi podávali 2 - 3 krát mesačne, 100 alebo týždenne 50 vitamínov B12 vo forme injekcií, aby sa zabránilo opätovnému výskytu zhubnej anémie.
Ako udržiavacia liečba v stave úplnej klinickej a hematologickej remisie a na prevenciu relapsov sa môžu odporučiť aj lieky na orálne podanie - mukovitída s vnútorným faktorom alebo bez neho (pozri vyššie).
Prevencia. Prevencia exacerbácií zhubnej anémie sa znižuje na systematické podávanie vitamínu B12. Termíny a dávky sú stanovené individuálne (pozri vyššie).
Vzhľadom na vekové charakteristiky (zvyčajne starší pacienti), ako aj existujúci patologický substrát ochorenia - atrofickú gastritídu, ktorá sa považuje za prekancerózny stav, je potrebné vykonávať rozumné (nie nadmerné!) Onkologické bdelosť pre každého pacienta s poruchou anémie. Pacienti s pernicióznou anémiou podliehajú následnému pozorovaniu s povinnou krvnou kontrolou a RTG vyšetrením gastrointestinálneho traktu aspoň raz ročne (častejšie, ak sú podozrenia).